Также в 1985 году были исследованы видовые особенности ферментных систем, катализирующих не эксцизионную, а одноэтапную репарацию ДНК. Из ферментов, участвующих в такой репарации, наиболее изучена алкилтрансфераза — фермент, осуществляющий перенос алкильных групп с ДНК на свою определенную химическую группу. Но алкилирование макромолекул обычно существенно нарушает их функцию, поэтому в процессе работы трансферазы происходит не только восстановление (залечивание повреждения) ДНК, но и повреждение (а точнее, инактивация) молекулы фермента. Последний совершает своеобразное "самоубийство", спасая свой субстрат — молекулу ДНК.
Так вот, группа ученых в Королевском центре противораковых исследований в Лондоне (Джанет Холл с соавторами) обнаружила: экстракты из печени человека и обезьян в 8-10 раз эффективнее удаляют метальные группы, присоединенные по 6-му кислородному атому гуанина ДНК, чем экстракты из печени крыс.
А в Международном центре по исследованию механизмов канцерогенеза (Лион) Рихард Веклер и Ругеро Монтесано, занимавшиеся изучением способности экстрактов печени различных млекопитающих удалять метальные группы, присоединенные к 4-му кислородному атому дезокситимидина полинуклеотида определенного состава, также пришли к интересным выводам. Предполагается, что такая репарация катализируется специальной метилтрансферазой. Но независимо от механизма репарации примечателен тот факт, что способность тканей катализировать этот процесс уменьшается в ряду: печень человека, обезьяны, печень крысы после частичной гепатэктомии, нормальная печень крысы. Таким образом, снова обнаруживается закономерность: способность к репарации ДНК больше у долгоживущих видов млекопитающих.
Примечательно и следующее обстоятельство. Алкилирование ДНК по кислородному атому ее оснований имеет определяющее значение в мутагенном и канцерогенном действии алкилирующих агентов. И не случайно поэтому именно ведущие научные центры по исследованию механизмов канцерогенеза изучают рассматриваемые ферменты. Но почему ученые в этих центрах заинтересовались видовыми особенностями активностей репарирующих ферментов? Скорее всего, потому, что становится очевидной связь между старением организма и снижением при этом способности его клеток к репарации ДНК, а это снижение все большее число исследователей склонны считать причиной увеличения предрасположенности организма к тяжелым заболеваниям.
Такие закономерности частично объясняют связь между видовой продолжительностью жизни и способностью к репарации ДНК. В отделе молекулярной эпидемиологии одного из ведущих лечебных комплексов Нью-Йорка Рональд Перо с соавторами (1985) изучил активность еще одного фермента, играющего определенную роль в репарации ДНК. Этот фермент — АДФ-рибозил-трансфераза катализирует процесс ковалентного присоединения АДФ-рибозы из НАД к белкам хроматина. Одно из следствий такой реакции — изменение структуры хроматина, регулирующей доступность репарирующих ферментов к поврежденной ДНК, а также активности самих ферментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК. Уже относительно давно показано, что после облучения ионизирующей радиацией активность АДФ-рибозил-трансферазы возрастает. Но оказывается, что среди лейкоцитов 12 видов млекопитающих существует достоверная корреляция между степенью такой активации этого фермента и видовой продолжительностью жизни организма.
Таким образом, способность к репарации повреждений ДНК, эффективность работы ферментов, обеспечивающих эту способность, — одна из биологических основ долголетия и, вероятно, устойчивости к некоторым тяжелым хроническим заболеваниям. Это заключение согласуется с многочисленными данными, рассмотренными нами в предыдущих главах и свидетельствовавшими о критической роли повреждений ДНК в развитии и преждевременного, и естественного старения, об их роли в развитии спонтанных и вызванных внешними воздействиями злокачественных опухолей, о том, что определенные системы репарации ДНК устраняют такие повреждения и тем самым защищают и от канцерогенных, и сеногенных (т. е. способствующих преждевременному старению) воздействий на организм.
Но устойчивость генетического аппарата к факторам, способным нарушить его целостность и функцию, примерно лишь наполовину определяется системами, залечивающими повреждения ДНК. Как мы теперь знаем, эта устойчивость в значительной степени зависит от метаболизма, в частности от интенсивности образования в клетках и тканях активных форм кислорода, а также от эффективности защиты от них.
Если это так, то биологической основой долгожительства должен быть генетически запрограммированный и закрепленный тренировкой "экономный" биоэнергетический статус организма, при котором относительно невелик уровень активных форм кислорода и других, в частности, обусловленных этими формами генотоксических агентов. В простейшем случае это означает, что, чем меньше кислорода требуется "метаболизировать" организму для обеспечения высокоэнергетическими соединениями (синтезируемыми в процессе окисления кислородом различных субстратов) своих функций, тем, следовательно, менее уязвимо его генетическое вещество и тем должно быть больше долголетие организма. Сформулированное следствие из теории в основном и с определенными уточнениями подтверждается эмпирически выведенной закономерностью об обратной корреляции между продолжительностью жизни млекопитающих различных видов и интенсивностью их метаболизма. На существование такой закономерности еще в начале XX века обратил внимание немецкий биолог М. Рубнер. Получалось так, будто любой вид млекопитающих на протяжении жизни затрачивает одно и то же количество энергии в расчете на единицу массы тела и, исчерпав этот "энергетический жизненный потенциал" (определение, данное уже в 1984 году выдающимся американским биогеронтологом Рихардом Катлером), организм "должен" погибнуть. Общее количество энергии, затраченной на поддержание метаболизма (или эквивалентное ему количество поглощенного О2) в расчете на 1 г массы тела для многих исследованных видов млекопитающих составляет согласно последним данным 220±73 ккал.
Однако из сформулированного правила можно найти исключения. Так, для многих приматов энергетический жизненный потенциал составляет 458±89 ккал, а для человека, обезьян капуцина и лемура еще больше — 781±37 ккал.
Другое замечание (уже практического характера) состоит в следующем. Хорошо известно, что интенсивность обмена веществ или скорость поглощения О2 зависит от двигательной активности (частота дыхания бегущего человека значительно больше, чем находящегося в состоянии физического покоя). Не означает ли это, что, чем больше двигательная активность, тем за меньший промежуток времени истратится "энергетический жизненный потенциал"? Вероятно, так считали О. Бальзак, создавая "Шагреневую кожу" и, разумеется, ничего не зная о приведенных здесь величинах "энергетического жизненного потенциала".
Однако представления о том, что организм, подобно машине, тратит в течение жизни предопределенное количество энергетического фонда, неправильно. Мы уже говорили о том, что биоэнергетический статус организма определяется не только генотипом, но и тренировкой. Да, организм можно научить более экономно тратить "энергетический жизненный потенциал", и люди, вероятно, достигают этого посредством увеличения двигательной активности. Парадокс состоит в том, что для снижения скорости растрачивания потенциала необходимы его траты. Такое заключение подкрепляется результатами многолетних исследований лаборатории возрастной физиологии и патологии, руководимой выдающимся отечественным онтофизиологом и биогеронтологом И. А. Аршавским. На основании этих результатов И. А. Аршавский заключил, что, во-первых, двигательная активность в пределах физиологического стресса является фактором индукции избыточного анаболизма (усиления биосинтетических процессов) и, во-вторых, развитие организма "в условиях действия ограниченной двигательной активности или в условиях избыточного действия двигательных нагрузок, выходящих за пределы физиологического стресса", определяет преждевременное старение и снижение продолжительности жизни.