Но тогда было сильно и западное влияние, клонившееся к признанию зависимости Курляндии от Польши. Вероятно, воспоминания о прежней зависимости, религиозные опасения и слабое вмешательство западных государств (австрийского и прусского) были причиной того, что объявление в Курляндии герцогом Бирона (правда, в то время, когда там стояла наготове русская армия) не возбудило открытого протеста, и таким образом состоялся задуманный Петром план полного вмешательства в дела Курляндии.
По случаю заключения Белградского мира герцог Бирон получает последнюю награду от императрицы — 500 000 руб. (14 февраля 1740), вложенные в золотой бокал, осыпанный бриллиантами. Вскоре после празднования этого мира, императрица захворала, и весьма опасно. Бирон уже настолько привык к власти, что стал мечтать об удержании ее и после смерти Анны Иоанновны. Обстоятельства того времени не были неблагоприятны для осуществления намерения Бирона.
Анна Иоанновна объявила наследником престола после себя Иоанна Антоновича, только что родившегося от брака Анны Леопольдовны с Антоном Брауншвейгским. Ближайшими опекунами новорожденного императора должны были быть его родители. Но неумный Антон и бездеятельная и беспечная Анна Леопольдовна представляли очень плохой залог благоденствия России под их управлением. Императрица хорошо сознавала это и потому медлила с назначением регента.
Бирон, которому приходилось опасаться отстранения от управления по смерти государыни, и решил воспользоваться этими обстоятельствами, когда окончательно убедился, что болезнь Анны Иоанновны должна иметь смертельный исход. При помощи придворной партии и ее главных представителей: Миниха, А. П. Бестужева-Рюмина, Черкасского, Головина, Остермана и др. ему удалось склонить императрицу за день до смерти подписать указ, которым он назначался регентом до совершеннолетия принца Иоанна Антоновича.
Но недолго пришлось Бирону держать в своих руках верховную власть. В ночь с 8-го на 9 ноября Миних, с согласия принцессы Анны Леопольдовны, арестовал Бирона, ближайших его родственников и приверженцев. На другой день Бирон с семейством отвезен в Шлиссельбург, там низвергнутый регент Бирон предан суду и 18 апреля 1741 г. обнародован манифест «о винах бывшего герцога курляндского», из которых наибольшими были признаны: отсутствие в Бироне религиозности, насильственный захват обманом регентства, намерение удалить из России императорскую фамилию с целью утвердить престол за собой и своим потомством, небрежение о здоровье государыни, «малослыханные жестокости», водворение немцев, усиление шпионства и др.
Столь тяжкие «вины» дали возможность комиссии по делу Бирона, окончившей занятия через пять месяцев, присудить его к четвертованию. Но Анна Леопольдовна смягчила этот приговор, повелев лишить его чинов, знаков отличия, всего имущества и с семейством сослать в городок Пелым, близ слияния двух рек — Пелыми и Тавды, на расстояние около 3000 верст от Петербурга. 13 июня 1741 г. офицеры Измайловского полка Викентьев и Дурново повезли Бирона и его семейство под конвоем из Шлиссельбурга. Они ехали тихо, с частыми и продолжительными роздыхами и прибыли в Пелым лишь в начале ноября.
Здесь для Бирона был построен, по плану Миниха, особый дом, который, впрочем, скоро сгорел, и Бирон был помещен в доме воеводы. На содержание ссыльных назначалось более 5000 руб. в год, для услуг их были приставлены два лакея и две женщины. Такой быстрый и внезапный переход от могущества и неограниченного самоуправства к ничтожеству и забвению тяжело отозвался на характере Бирона и его физическом здоровье: он сделался мрачным и задумчивым, впал в тяжкое уныние и, страдая физически, стал готовиться к смерти.
Начало следующего года (1742) доставила Бирону некоторое утешение в его душевных страданиях и породило надежду на облегчение их, так как тогда вступила на престол Елизавета Петровна, которой он оказал во времена своего могущества несколько услуг. Императрица действительно вспомнила об опальном герцоге и перевела его в Ярославль. Хотя прежние тяжелые условия его жизни здесь и были несколько облегчены, но тем не менее и новая обстановка не подняла его угнетенного морального состояния, еще осложненного постоянным нездоровьем, сюда присоединились еще вечные ссоры с приставленным к нему офицером Дурново, перешедшие потом в явную вражду, и бегство и переход в православие его дочери.
Такая жизнь продолжалась для Бирона вплоть до вступления на престол Петра III. Великодушный император, явивший свою милость едва ли не ко всем лицам, пострадавшим в предыдущие два царствования, даровал свободу и Бирону, призвал его в Санкт-Петербург, возвратил ордена и знаки отличия, но не исполнил его просьбы вернуть Курляндское герцогство, так как имел в виду возвести в звание курляндского герцога своего дядю, голштинского принца Георга.