На важность изучения функционального состояния органов для клиники С. П. Боткин указывал неоднократно, подчеркивая несоответствие между патолого-анатомическими изменениями и степенью функциональных нарушений, например при болезнях сердца. С. П. Боткин был врачом-рационалистом. Он дал медицине строго научную основу, возглавив функциональное, физиологическое направление и проводя в клинике чрезвычайно широко идеи «нервизма» (боткинско-павловское направление русской медицины).
С. П. Боткин учил, что необходимо проводить углубленное исследование больного в клинике со строго индивидуальным подходом, диагностировать и лечить не болезнь, а больного. Большое значение он придавал объективному методу, с которого часто и рекомендовал начинать исследование больного. В то же время он детальнейшим образом знакомился с субъективной картиной болезни, умея мастерски использовать для диагноза тонкие ощущения больного со стороны внутренних органов. Тщательное изучение клиники позволило С. П. Боткину еще в до-рентгеновский период при слабо развитой лабораторной технике ставить диагноз туберкулезного прикорневого сморщивания легкого с параличом возвратного нерва, диагноз малых аневризм аорты, тромбоза воротной вены и т. д.
На основе клинического анализа и гениальных обобщений С. П. Боткин пришел к убеждению о значении инфекции в развитии желчнокаменной болезни и о том, что так называемая катаральная желтуха (болезнь Боткина) представляет собой специфическую общую инфекционную болезнь, при которой поражение печени, желудочно-кишечного тракта, селезенки, почек есть следствие этой общей инфекции, а не местного кишечного процесса. С. П. Боткин чрезвычайно расширил изучение клиники инфекционных болезней, проведя глубоко научный разбор поражения нервной системы, систем кровообращения и кроветворения при крупозной пневмонии, тифах и указав новые пути научного патогенетического лечения инфекционных болезней.
Лечение внутренних болезней С. П. Боткин обогатил рядом новых средств, в значительной степени заимствованных из народной медицины, предварительно подвергнув их глубокому экспериментальному фармакологическому исследованию в лаборатории клиники. Именно в клинике С. П. Боткина ландыш, горицвет стали достоянием научной терапии; в той же клинике В. А. Манассеиным, учеником С. П. Боткина, были открыты еще в 1871 г. противомикробные свойства зеленого кистевика, известного теперь всему миру под названием пенициллина. Таковы целеустремленные научные достижения С. П. Боткина и его школы в области лекарственной терапии.
Идеи боткинского учения внедрялись в отечественную медицину учеником С. П. Боткина В. А. Манассеиным (1841–1901), талантливым разносторонним клиницистом, придерживавшимся физиологического направления (работы о голодании, лихорадке и многие др.). Особенно созвучна интересам современной клиники монография В. А. Манассеина об этиологии и терапевтическом значении психических явлений, в которой он убедительно показывает на ярких примерах, что «между психической и растительной жизнью организма существует теснейшая связь и всякое изменение в остальных органах тела отражается непременно и на мозговой деятельности» и что, с другой стороны, ни одна мысль, «ни одно ощущение, ни одно чувство не могут явиться без того, чтобы не отразиться на различных частях животного организма».
Передовым ученым-клиницистом являлся и представитель московской школы Алексей Александрович Остроумов (1844–1908), ученик Г. А. Захарьина, продолжавший разработку экспериментально-физиологического направления С. П. Боткина и придавший ему оригинальный клинико-биологический уклон. Экспериментальные исследования А. А. Остроумова по иннервации сосудов, механизму образования тонов сердца и другие вошли в сокровищницу мировой физиологической науки. Наиболее интересная сторона его клинической деятельности — это функциональные методы исследования, изучение компенсации нарушенной функции органов. В то же время А. А. Остроумов возражал против безоговорочного переноса в клинику данных экспериментальной физиологии.