До Великой Октябрьской социалистической революции академия не имела сколько-нибудь значительной материальной базы, располагала лишь небольшим числом научных учреждений. Царское правительство ставило во главе АН представителей придворных кругов. Только после Февральской революции 1917 АН получила право избирать своего президента.
Великая Октябрьская социалистическая революция открыла новую эпоху в деятельности АН. Придавая громадное значение роли науки в социалистическом строительстве, Коммунистическая партия и Советское правительство постоянно проявляют заботу о развитии научных исследований и направляют деятельность АН на решение актуальных задач развития социалистического государства. Весной 1918 В. И. Ленин в «Наброске плана научно-технических работ» (Полное собрание соч., 5 изд., т. 36, с. 228 — 31) выдвинул ряд важнейших народнохозяйственных проблем, для решения которых требовалось привлечение научных сил АН. С 1919 в АН развернулись работы по изучению Курской магнитной аномалии, по исследованию природных ресурсов Кольского полуострова, залива Кара-Богаз-Гол и др. районов страны. Уже в первые годы Советской власти в АН были созданы крупные научно-исследовательские учреждения по большинству основных направлений науки: Институт физико-химического анализа, физико-математический институт, Радиевый институт, биохимических и биогеохимические лаборатории и др. В 1925 постановлением ЦИК и СНК СССР АН была признана «...высшим Всесоюзным учёным учреждением».
В период социалистического строительства деятельность АН СССР бурно развивалась. В 1928 в её составе было 9 институтов, в 1934 — уже 25. Во 2-й половине 30-х гг. в неё вошёл ряд институтов по общественным наукам, в т. ч. по экономике, философии и праву. В июне 1927 был утвержден новый Устав АН СССР, в котором её деятельность связывалась с крупнейшими задачами науки, решение которых было необходимо для развития народного хозяйства и культуры страны; новый устав давал возможность АН больше влиять на развитие науки. Если в дореволюционный период деятельность Академии наук была сосредоточена в основном в Петербурге, где проживало большинство её членов, то после Октябрьской революции положение изменилось: в АН стали избираться учёные, работающие в разных городах страны. В 1929-32 её состав значительно пополнился; наряду с многими выдающимися учёными в области естественных и общественных наук, в АН были избраны крупные инженеры и общественные деятели. В этот период АН провела в различных районах страны ряд выездных научных сессий, в которых приняли участие работники производства.
В 30-х гг. началась организация филиалов и научно-исследовательских баз АН в республиках, краях и областях СССР; первыми были созданы филиалы на Урале, в Закавказье и на Дальнем Востоке. Усилилась подготовка научных кадров; в 1929 в АН была организована аспирантура. Всё это содействовало укреплению связи науки с практикой социалистического строительства. С 1931 стало осуществляться планирование научно-исследовательских работ АН. Для повышения роли АН и укрепления её связи с практикой социалистического строительства в 1933 академия была подчинена непосредственно СНК СССР (до этого времени она была подчинена Наркомпросу СССР). В 1934 Совнарком СССР принял постановление о переводе АН из Ленинграда в столицу Советского Союза Москву.
В 1936 в состав АН вошла Коммунистическая академия (см. Академия коммунистическая). В связи с расширением деятельности АН и её ростом для улучшения руководства научными исследованиями в 1938 в АН было организовано 8 отделений по основным группам наук.
В период Великой Отечественной войны АН всемерно содействовала разгрому врага. В трудных условиях военного времени были развёрнуты исследовательские работы, связанные с совершенствованием военной техники, изысканием новых сырьевых ресурсов и пр. Был образован ряд новых институтов АН, получили дальнейшее развитие её филиалы, на основе которых создано большинство АН союзных республик (см. отдельные статьи о республиканских академиях).
Послевоенные годы характеризуются дальнейшим ростом АН, расширением сети её научно-исследовательских учреждений. В 1957 было организовано Сибирское отделение АН, призванное содействовать развитию науки в восточных районах страны. Проводимые в АН СССР исследования стали охватывать всё более широкий фронт науки; был достигнут высокий уровень фундаментальных исследований в области естественных наук, которые создали базу для решения в кратчайшие сроки крупнейших научно-технических проблем, в первую очередь — овладения энергией атомного ядра и освоения космического пространства.