Персидское подданство в середине IV века больно ударило по христианам Мерва, как и по всем последователям Спасителя в пределах Сасанидской державы. Сасанидская Персия часто конфликтовала с Римской империей, а затем и с её наследницей - Византией из-за территорий и сфер влияния. Пока императорский Рим гнал христиан, их радушно принимали в Персии. Но вот Византия сделалась христианской державой - и персидские политиканы начали смотреть даже на своих отечественных последователей Христа как на "византийских шпионов". Страсти разжигали языческие фанатики-зороастрийцы вкупе с персидскими националистами. По их наущению шахиншах Шапур II начал истребление христиан. Гонения продолжались около сорока лет, с особым изуверством и ожесточением вспыхивая ежегодно при наступлении Пасхальных дней. Число жертв насчитывалось тысячами и десятками тысяч; в одном персидском городе Визаде было убито 9000 человек. Во время этих же гонений пострадало и множество подвластных Персии туркменских христиан, среди них святой мученик Иоанн Мервский, бывший во всей Церкви Центральной Азии особо чтимым святым: память его праздновалась 14 июля.
Антихристианские гонения, воздвигнутые Сасанидами, не принесли пользы их державе. Персидские фанатики и "охотники за шпионами" получили удар с совершенно неожиданной стороны. Отношения Персии с Византией нормализовались: войны вредили международной торговле, это было невыгодно обеим сторонам. Но в то же время восстала находившаяся под персидской властью христианская Армения, возмущенная произволом языческих палачей. В этой борьбе армяне нашли себе мощных соратников: христианскую державу Эфталитов, унаследовавшую от Кушанской империи власть в Центральной Азии. Древнеармянский историк Егише свидетельствует: "Эфталиты и армяне не замедлили вступить в договор по обрядам их законов, приняли на себя клятву христиан, - с твердостью хранить единство". Христиане Великой Степи ополчились на Сасанидский Иран, карая за пролитую гонителями кровь своих братьев по вере. Они разбили войска шахиншаха Пероза, пленили его, обложили Персию данью и оставили у себя в заложниках шахского сына; затем и сам Пероз погиб в бою с тюркской конницей. Спасла Персидскую державу только помощь той самой Византии, в которой Сасаниды так долго видели врага.
Эфталиты ("белые хунну") сменили в управлении Центральной Азией забывших свой государственный долг Кушанов. Индийские симпатии Кушанской династии, особенно же перенос столицы империи в Индию, постепенно ослабили нити державного управления и сделали Кушанов чужими для их центральноазиатских подданных. В конце IV века власть Кушанов окончательно пала и снова началось дробление на мелкие княжества и отдельные орды, возгорелись междоусобицы, а персидские войска доходили уже до Шаша (Ташкента). Порядок восстановил тюркский народ эфталитов, потомков воинственных тюрков-хунну.
Когда государство Хунну было уничтожено Китаем, часть хуннского народа сумела закрепиться на северных землях Хорезма. Это были эфталиты "белые хунну". От хорезмийцев, давших приют им в своих владениях, они восприняли веру Христову. По-видимому, не без помощи эфталитских войск Хорезм в III веке обрел независимость от державы Кушанов. Собравшись с силами, "белые хунну" вновь вышли на просторы Центральной Азии, чтобы возглавить огромное государство. Им удалось подчинить себе почти все земли бывшей Кушанской империи. В придачу они отвоевали у персов Маргиану; это уже при их власти Мерв стал центром митрополии. Эфталиты заняли и Афганистан; там в 430 году создается Гератская епархия (также возведенная затем на степень митрополии, в конце VI века). При этом эфталитские цари, в отличие от персидских шахиншахов, прекрасно умели отличать церковные дела от политики. Без всяких сомнений эфталиты принимали из Ктезифона (столицы своего политического противника - Персии) епископов для подвластных им областей, а в 549 году сами обратились к Ктезифонскому иерарху с просьбой назначить ещё отдельного епископа для степных народов.
Согдийцы, сторонники сильной державной власти, всячески способствовали эфталитам в государственном строительстве. Столицей Эфталитского царства стал город Варахша в Западной Согдиане, в Бухарском оазисе (ныне древнее городище с тем же названием). При эфталитах приобретает важнейшее значение для всего края Самарканд; и там появляется христианский епископ. В Варахше эфталиты чеканили свои монеты, явно указывающие их религиозную принадлежность: на одной стороне знамение Креста, на другой - агнец (символ Агнца Божия - Христа Спасителя) или лев (символ державной власти, подобный принятому в Византии).
Однако вероисповедного единства, как в Эфталитской державе, так даже и среди самих эфталитов, по-видимому, не было. Раскопки в Варахше выявляют характерную для древней Согдианы "религиозную мешанину": наряду с христианством здесь присутствуют и самые дикие языческие культы. Вера Христова была, вероятно, религией Эфталитской аристократии и части войска: верой, не охватывающей все слои населения. Потомки эфталитов и предки казахов - половцы, оказавшись снова на степных просторах, вскоре погрязли в язычестве. Внутренний разнобой среди "белых хунну", соблазнительная роскошь, окружающая их правителей в Варахше, а также стремление степняков к кочевой жизни сделало Эфталитскую державу непрочной. Провластвовав около полутора столетий, эфталиты уступили главенствующую роль в Центральной Азии алтайским тюркам-ашина.
Обращаясь к дальнейшим событиям, необходимо подчеркнуть: только Хорезмийское архиепископство до конца сохранило чистоту апостольского христианства. Рассказ о других общинах средневековой Центральной Азии, начиная с VI века, уже не относится к истории Православной Церкви Христовой, - это история впавшей в ересь несторианской церковной организации. Однако в наши дни, когда все множатся и все активнее становятся различные ереси и секты, история возвышения и падения несторианства может оказаться весьма поучительным уроком.
Зачинателем ереси, исказившей христианскую веру в Персии, а затем и в Центрально-Азиатской Церкви, был Несторий - человек внешне блестящий, талантливый, но одержимый смертным грехом гордости. Священная основа Христова Православия - это Соборность, утвержденная ещё святыми апостолами Спасителя, только сообща решавшими главнейшие вопросы церковного учения и устроения. Один человек, как бы гениален он ни был, своим ограниченным рассудком не способен постичь тайны Всеобъемлющего Бога, - эти Божественные тайны может понять и истолковать только собрание лучших и мудрейших сынов Церкви из всех народов: Вселенский Собор, осененный Духом Святым Божиим. Несторий попрал священный закон Соборности, и это привело к тяжелым последствиям для судеб христианства в Персии, откуда зараза ереси проникла и в Центральную Азию.
Несторий был Патриархом Константинопольским. В начале своего поприща он сам выступал как борец против ересей ариан и гностиков. Но гордыня сквозила уже в его восклицаниях, обращенных к императору Византии: "Поборай мне против еретиков, и я буду поборать тебе против персов!" - таким могучим святым молитвенником, способным выигрывать войны, считал себя Несторий. Он почитал себя и великим богословом: измыслил учение, противоречащее духу Евангелия, по сути принижающее подвиг Христа Спасителя, хулящее Пречистую Его Мать. Это учение сразу же вызвало сопротивление верующих, - но сам ересиарх посчитал ложь, угнездившуюся в его надменной душе, "святой правдой" и стал яростно её отстаивать.
Несторий возглавлял Константинопольский Патриархат, первый по чести во Вселенской Церкви. Если бы он имел права "церковного диктатора", узурпированные позднейшими Римскими папами, он бы неминуемо вовлек всю свою паству в свои заблуждения (как случилось потом с отпавшим Римом). Но Православная Церковь не приняла заблуждений Византийского Патриарха. Деянием III Вселенского Собора в Ефесе ересь была осуждена, сам Несторий лишен сана и проклят. Однако у ересиарха нашлись последователи: фанатики, также считавшие себя "умнее" Церкви Божией, которые начали распространять ложное учение. В Византии несторианство было побеждено, но оно сумело угнездиться в Персии.