К концу весны 1942 г. на «Митчеллы» удалось перевооружить уже три полка (37-й, 125-й и 16-й) в составе 222-й дивизии, которая, в свою очередь, вошла в 1-ю армию генерала В.А. Судца. Но на фронт эта армия не попала. Ее соединения по отдельности отправили в разные места. 222-ю дивизию перебросили на Западный фронт. С июля начал воевать 37-й полк, с августа — 16-й, с сентября — 125-й. Бомбардировщики действовали под Вязьмой, Дорогобужем, Ярцево. Было совершено много дневных вылетов одиночными машинами и мелкими группами без прикрытия истребителями. Целями являлись автомобильные и танковые колонны, укрепленные позиции.
Почти сразу же выявился странный дефект — «раскисание» мягких бензобаков самолета. Оказалось, что советский бензин 4Б-78, богатый примесями ароматических углеводородов, быстро разрушает внутренние слои резины. Уже 5 октября приказом главного инженера ВВС В-25 перевели на импортный бензин Б-100. Большая часть этого топлива поступала из США в канистрах, и наземный состав мучался, сливая содержимое этих небольших емкостей в бензозаправщики. Зато разъедание баков прекратилось.
Во фронтовой авиации «Митчеллы» поработали недолго. На малых высотах довольно громоздкий В-25 вел себя инертно и представлял неплохую мишень для немецких зенитчиков. Потери начали расти. В итоге пришли к выводу, что использование В-25 по тактическим целям неэффективно. Кроме того, возникли проблемы, связанные с нехваткой запасных частей. Например, в сентябре довольно значительное число бомбардировщиков простаивало в ожидании получения новых колес.
29 сентября 1942 г. 222-ю дивизию официально передали в Авиацию дальнего действия (АДД). Подобное применение этих самолетов на советско-германском фронте было вполне логичным. Для роли фронтового бомбардировщика у нас гораздо лучше подходили Пе-2 и А-20, а в АДД можно было в полной мере использовать и большой радиус действия В-25, и отличное навигационное радиооборудование, и мощное вооружение, и значительную бомбовую нагрузку.
С целью ознакомления с возможностями самолета экипажи АДД выполнили несколько дальних полетов в тылу (днем и ночью) со сбросом бомб на полигоне. Это убедило в пригодности машины для выполнения поставленных перед нею задач. К моменту передачи 222-й дивизии в АДД там уже имелось небольшое количество В-25. Так, 747-й полк к июню 1942 г. получил четыре таких машины.
«Митчеллы» начали совершать дальние ночные рейды в тыл противника. На 18 ноября в парке 222-й дивизии насчитывалось 68 В-25. Для увеличения дальности в бомбоотсек ставили специально спроектированные подковообразные дополнительные бензобаки. Они применялись при полетах на максимальную дальность. Бомбы при этом размещались на внешней подвеске под крылом (обычно брали две ФАБ-250 по 250 кг). Потом на заводе № 156 освоили производство картонных одноразовых подвесных баков. Для бомбометания ночью на самолетах смонтировали специальные прицелы НКПБ-7.
Осенью 1942 г. при первых же заморозках столкнулись с массовыми отказами агрегатов, приборов, вооружения. Причиной оказалась недостаточная морозостойкость шлангов гидросистемы. Появились разрывы маслорадиаторов. Но с этими проблемами довольно быстро справились. На заводе № 81 спроектировали и изготовили образцы съемных зимних лобовых щитов капотов моторов. Они имели секторные щели, открывавшиеся или закрывавшиеся по мере необходимости. Подобными устройствами оснащались все советские самолеты с двигателями воздушного охлаждения, а также и импортные, в частности, бомбардировщики Дуглас А-20.
С конца 1942 г. большая часть бомбардировщиков поступала из Америки по АЛСИБу — перегоночной трассе с Аляски через Чукотку и Восточную Сибирь на Красноярск. 28 октября на базе Лэдд-филд состоялся тренировочный полет советского экипажа на В-25С, а 3 ноября капитан П.П. Гамов повел первый самолет на запад. Всего в ноябре до Красноярска добрались восемь бомбардировщиков, из них сдали представителям АДД два. Один В-25 разбился на трассе. До конца 1942 г. в Фэрбенксе приняли не больше десятка «Митчеллов», но на следующий год их пошло значительно больше, примерно 10–20 машин в месяц. Пик наблюдался в сентябре 1943 г. — 26 бомбардировщиков перелетели из Фэрбенкса в Красноярск.
Вслед за В-25С стали поступать B-25D. На поздних сериях этой модификации перешли к более рациональной компоновке оборонительного вооружения, избавившись от ненадежной выдвижной башни. Один из B-25D-30 в июне 1944 г. испытывался в НИИ ВВС. С 1944 г. в Советском Союзе появились B-25J, которые начали постепенно сменять В-25С и B-25D.