Модификация С стала первой, выпускавшейся в массовых количествах. В ходе серийного производства самолет постепенно совершенствовался. Начиная с 384-го по счету бомбардировщика прозрачное окно над местом штурмана заменили на выпуклый блистер. Это облегчило навигацию по солнцу и звездам. Одновременно был увеличен запас горючего и введены фильтры против пыли на всасывающих патрубках карбюраторов двигателей.
С 606-й машины пошла серия С-1, отличавшаяся по бомбовому вооружению. На ней, кроме внутренней, ввели наружную подвеску бомб. Под каждым крылом расположили по четыре балки, рассчитанные на подвеску бомб калибром до 113 кг. Таким образом, на короткие расстояния за счет меньшего запаса горючего можно было брать значительно большую бомбовую нагрузку, доходившую до 2360 кг. В-25С-1 также мог нести укороченную авиационную торпеду, подвешивавшуюся под фюзеляжем. Бомб в этом случае не брали, а место в бомбоотсеке занимал дополнительный бензобак. Всего завод выпустил 258 В-25С-1.
На серии С-5 стрелковое вооружение снова было усилено: 7,62-мм пулемет у бомбардира заменили на крупнокалиберный (12,7-мм) с боезапасом 300 патронов; по правому борту передней кабины дополнительно установили неподвижный 12,7-мм пулемет с таким же запасом. Теперь бомбардир мог не отвлекаться на боевом курсе — из неподвижного пулемета стрелял пилот, у которого появился коллиматорный прицел. На выхлопных патрубках коллекторов установили пламегасители «пальчикового» типа. У них патрубок на конце разветвлялся, образуя конструкцию, действительно напоминавшую кисть человеческой руки. В эксплуатации они показали себя плохо, часто трескались, и почти на всех машинах были заменены патрубками старого типа. С октября по декабрь 1942 г. завод в Инглвуде выпустил 162 В-25С-5.
Серия С-10 мало отличалась от С-5: только приспособленностью к эксплуатации в холодном климате и новыми компасами. На серии С-15, запущенной в производство в январе 1943 г., общие коллекторы выхлопных газов заменили индивидуальными патрубками для каждого цилиндра, оснащенными пламегасителями. Это существенно облегчило пилотирование самолета ночью, когда пламя
и искры от выхлопа слепили летчиков в темноте. Новая конструкция оказалась гораздо надежнее старых «пальчиковых» пламегасителей и сохранилась на всех последующих сериях и модификациях.
С-20, хотя и получил на заводе новое обозначение NA-96, был практически идентичен С-15. Просто с этой серии начинался новый большой заказ ВВС, сопровождавшийся, как обычно, подробными техническими условиями. На В-25С-25 внедрили несколько вариантов дополнительного бака в бомбоотсеке: протестированный для боевых операций и больший по емкости перегоночный без протектора (его придавали каждому второму самолету). Одновременно ввели новый козырек пилотской кабины.
Выпуск бомбардировщиков модификации В-25С в Инглвуде прекратили в мае 1943 г. Всего их собрали 1619. Ранние В-25С за счет большей тяговооруженности были немного быстроходнее В-25В, но постепенно рост веса и увеличение лобового сопротивления (сказалась наружная подвеска) привели к снижению скорости и ухудшению скороподъемности.
Параллельно с В-25С выпускалась практически идентичная ей модификация B-25D. Машины типа D делал новый завод в Канзас-Сити. Его построили на бюджетные средства в 1940–1941 гг., и он считался государственной собственностью, временно переданной под управление «Норт Америкэн». Заказ на 1200 B-25D утвердили 28 июня 1941 г.
Первые шесть бомбардировщиков почти полностью собрали в Инглвуде и привезли в Канзас-Сити в виде крупных узлов. Два из них сдали ВВС в феврале 1942 г. и еще три — в марте. До сотого самолета все детали поступали с головного завода, а в Канзас-Сити вели только сборку и регулировку. Со 101-й машины часть узлов стали поставлять бывшие автомобильные заводы «Дженерал моторе», а центроплан и кое-что еще начали изготовлять на месте.
С 201-го бомбардировщика в Канзас-Сити перешли на серию D-1, получившую наружные бомбодержатели, астронавигационный блистер и ряд других новшеств, внедренных к тому времени в Инглвуде. На D-5 появились неподвижный крупнокалиберный пулемет в носу фюзеляжа и сбрасываемый бак в бомбоотсеке. D-10 был аналогичен С-10. На машинах серий D-1—D-10 монтировались «пальчиковые» пламегасители. На D-15 их заменили индивидуальными выхлопными патрубками. На B-25D-20, получивших другой козырек пилотской кабины и новые бензобаки в бомбоотсеке, первоначальный заказ на модификацию D закончился.