Однако в феврале 1447 года Евгений IV неожиданно умер, и новым папой на конклаве был избран кардинал Томмазо Парентучелли родом из лигурийского города Сарцана. Он выбрал себе имя Николай V.
Альфонсо Борджиа посоветовал королю Альфонсо I не влиять на решения конклава, а остаться в стороне, чтобы не думали, что новый понтифик – его ставленник. Папа Николай V пригласил в Рим императора Фридриха III, где устроил ему пышный прием и короновал как императора Священной Римской империи. Церемония прошла в соборе Святого Петра, после чего Фридрих III, по традиции, поддержал стремя понтифика, когда тот садился на коня. Это символизировало признание главенства Папы над императором.
После визита в Вечный город, благодаря усилиям кардинала Альфонсо Борджиа, император проследовал в Неаполь. Там не менее пышный прием ему устроил король Альфонсо I. Это подняло престиж города и самого монарха, который еще больше оценил и облагодетельствовал своего умного секретаря. После этого в Рим к знаменитому дяде Алонсо начали съезжаться племянники: сын Каталины, старшей сестры Альфонсо Борджиа, Луис де Мила и два сына его младшей сестры Изабеллы – Педро Луис и Родриго.
Николай V активно занимался перестройкой оборонительных сооружений Рима, прокладыванием новых улиц и улучшением системы водоснабжения. Он стал основателем Ватиканской библиотеки, где в настоящее время хранится огромная коллекция ценных рукописей, заказывал произведения искусства художникам и скульпторам. В Рим по его приглашению прибыли работать архитектор Леон Баттиста Альберти, живописцы Беато Анджелико и Пьеро делла Франческо, все трое родом из Тосканы. Николай V собирал манускрипты с произведениями античных римских писателей: Светония, Ливия, Тацита, не забывал он и Священное Писание. По его заказу были переведены с греческого на латынь «Илиада» и «Одиссея» Гомера. У Николая V даже появилась идея перестроить собор Святого Петра, которую он так и не осуществил. Впоследствии этим занялся один из его преемников Римский Папа Юлий II. При Николае V в 1449 году была окончательно преодолена Великая западная схизма, когда последний антипапа Феликс V, избранный уже после Констанцского собора противниками его предшественника Евгения IV, отрекся от папского престола.
1450 год был юбилейным, и в Риме собралось множество паломников, которые заполнили местные гостиницы, постоялые дворы и монастыри. Они прибывали с разных концов Европы и говорили на разных языках, так что столица Папской области напоминала древний Вавилон. Кроме того, приехало множество больных и увечных, которые надеялись на чудесное исцеление. Были среди них слепые, хромые, парализованные, больные подагрой, чахоткой и другими заболеваниями. Мест для ночлега не хватало, люди спали на улицах, на ступенях церквей и под портиками лоджий. Воды в колодцах тоже на всех не хватало, люди вынужденно использовали для питья грязную воду из реки Тибр. Следствием этого становились болезни, и больницы при монастырях были забиты до отказа.
И как будто напастей было мало, в Риме вспыхнула эпидемия чумы! Каждый день множество людей умирало от черной смерти прямо на улицах, а монашеские братства сбивались с ног, не успевая хоронить всех усопших. Папа Николай V уехал из Рима и 4 месяца укрывался в крепости городка Фабриано, не принимая никого, кто бы ни приезжал к нему из чумного города. Только осенью, когда чума и жара пошли на спад, он вернулся обратно в Рим и снова занялся неотложными делами. В 1452 году святой отец начал процесс по реабилитации Жанны д’Арк, которая была сожжена на костре по обвинению в ереси и колдовстве.
В 1453 году произошло страшное событие, которое сильно потрясло всю Европу, – падение Византийской империи, которая не устояла под напором турок. Собор Святой Софии в Константинополе превратился в мечеть, все усилия Флорентийской унии по объединению Западной и Восточной церквей сошли на нет. А папе срочно пришлось решать проблемы по организации отпора туркам, чем он и занимался последние 2 года своей жизни, причем совершенно безрезультатно. Его усилия не нашли поддержки в европейских странах.
Обратной стороной медали было бегство в Италию греческих философов и гуманистов, которые заполнили местные университеты. Они привезли с собой ценные римские и греческие манускрипты, которые чудом удалось спасти и вывезти из осажденного города. Многие европейцы сочли все эти события предвестниками конца света. Конец света, конечно, не наступил, но угроза нападения турок нависла над всей Европой. Султан Мехмед II после захвата Константинополя планировал продвигаться дальше и первым делом вторгнуться в Венгрию.