Новый папа — друг гуманистов. При нем у них начинается прекрасная жизнь. Папская библиотека становится одной из первых в мире. Точно неизвестно количество книг, собранных новым папой. Каталог манускриптов на латинском языке насчитывает восемьсот сорок два тома, то есть столько же, сколько их в самой лучшей коллекции — во Флоренции, и немного меньше, чем в богатейшей библиотеке замка Павии. Почти столько же греческих рукописей и произведений на других языках. Светская литература представлена так же богато, как и религиозная. Николай V одевает эти тома в драгоценные переплеты. За них отвечает друг папы — Жан Тортелло. Книготорговец и эрудит Веспасиано да Бистиччи, а также гуманист Джаноццо Манетти — в числе приближенных Николая V. Поджо, Валла, Альберти, Ауриспа легче получить доступ к папе, чем прелатам-политикам, представляющим интересы великих держав.
Николай V предпринимает реконструкцию старого дворца, построенного его далеким предшественником Николаем III в XIII в. на северной стороне папской базилики. Он возводит новое здание, выходящее во двор Попугая. Весь ансамбль защищен массивной стеной и башнями с бойницами. Папа поручает фра Анджелико расписать новый дворец. Его рабочий кабинет, известный сегодня как часовня Николая V, украшен великолепными фресками: житие Девы, святого Лаврентия и святого Этьена. Николай V также создает проект реконструкции античной базилики Святого Петра, которой угрожает разрушение. В 1452 году он поручает Бернардо Росселино разработать проект церкви в форме латинского креста.
Пока происходят изменения в самом папском городе, значение папства растет. Правление отмечается важными событиями: отречение антипапы Феликса V в 1449 году, торжественно отпразднованное в 1450 году, когда в святой город стекались толпы верующих, канонизация Святого Бернарда Сиенского, очень популярного в Аквиле королевства Неаполитанского, начало процесса по реабилитации Жанны д’Арк в 1452 году, восстановление дисциплины и церковная реформа, которую проводили в империи Николай де Кузанский и Жан де Капестран. За несколько лет престиж папской власти вновь обрел присущий ей до великого раскола блеск.
В политической области, вопреки желанию Альфонса Неаполитанского, в 1450 году после смерти своего тестя Висконти Франческо Сфорца становится герцогом Миланским. Император Священной Римской империи Фридрих III отправляется в Италию в 1452 году, чтобы принять из рук папы императорскую корону и получить благословение на его брак с Леонорой, дочерью короля Португальского. Кардинал Алонсо вместе со Священной коллегией присутствует при необычайном зрелище: на выходе из базилики Святого Петра император подводит своего коня к папе и держит ему стремя. Этот символический жест, которого не видели уже несколько веков, утверждает превосходство власти духовной над властью светской. Но действительное могущество императора в Италии зависит от его хороших отношений с князьями и, в частности, с могущественным королем Альфонсом. Покинув Рим, Фридрих III направляется в Неаполь, где король устраивает в его честь феерические празднества. Театральные представления, охота, пиры, балы как в вихре сменяют друг друга. Для кардинала Валенсийского, здесь присутствующего, этот неаполитанский триумф венчает дело, которому он отдал долгие годы упорного труда. Но Алонсо Борджиа — свидетель, с отчаянием наблюдающий, как на Святой Престол и христианский мир в 1453 году одно за другим обрушиваются несчастья: едва не расстроивший все замыслы заговор Стефано Поркаро, который пытался свергнуть светскую власть папы, и взятие Константинополя Магометом II.
Уже давно можно было предвидеть конец христианской империи Востока. Надежда, что Запад остановит турецкую угрозу, была похоронена с поражением короля Владислава V Венгерского в Варне, Болгария, 10 ноября 1444 года. Четыре года спустя за этим разгромом последовала катастрофа еще большая: в Косово, Сербия, Магомет II разгромил огромную христианскую армию, состоявшую из венгров, богемцев, немцев и валахов под предводительством венгерского героя Яноша Хуньяди. Папа Николай V помог Яношу Хуньяди взять реванш в Белграде. Он также предоставил свою поддержку герою Албании — Скандербегу и оказал помощь островам Кипру и Родосу, осажденным турецким флотом. Но в самой Византии император Константин XII, взошедший на трон в 1448 году, оказался неспособным организовать защиту своей столицы. Султан Магомет II взял город в блокаду, построив великолепную крепость Румели Гиссар на Босфоре. Солидарность, проявленная генуэзцами и венецианцами в последний момент, как и отправление папских галер, оказались бессмысленными: огромной турецкой стошестидесятысячной армии противостоял всего лишь гарнизон из семи тысяч человек. 29 мая 1453 года Магомет II начал штурм. Император был убит, тысячи жителей замучены, а другие угнаны в рабство.