Чезаре далеко, и главой испанских кардиналов становится Бернардино де Карвахаль. В такой ситуации кажется практически невероятным их желание проголосовать за Амбуаза. Это становится понятно во время тайного голосования 21 сентября: Карвахаль получает 12 голосов, а Амбуаз — 13, но у Джулиано делла Ровере — 15, у Карафа — 14, у Риарио — 8.
Жорж д’Амбуаз понимает, что не имеет ни малейшего шанса быть избранным. В тот же самый вечер вместе с Асканио Сфорца и флорентийскими кардиналами Содерини и Медичи, заручившись поддержкой испанских кардиналов, он выдвигает кардинала Франческо Пикколомини-Тодескини, немощного старца 80 лет, которому жить осталось явно недолго. Этот переходный папа избран на следующий день, 22 сентября, единодушно, за исключением его собственного голоса. В память о своем дяде он берет имя Пия III.
Своим избранием новый папа был косвенно обязан де Валентинуа. Он признает это, оказав помощь Чезаре, земли которого постоянно подвергаются нападениям его врагов. Во время похорон Александра и заседаний конклава венецианцы предоставили войска Гвидобальдо де Монтефельтре и пообещали ему овладеть крепостью Сан-Лео 24 сентября. Он как раз сражался с Педро Рамиресом, управлявшим Урбино от имени Чезаре. Флорентийцы, со своей стороны, помогли Джанпаоло Бальони выгнать из Маджоне сторонников де Валентинуа, а Джакомо Аппиано — вернуться в Пьомбино. Бальони наступал на Камерино вместе с последним оставшимся в живых представителем семьи Варано. Вителли, вернувшиеся в Читта ди Кастелло, праздновали свое возвращение, пронеся с триумфом золотого тельца по улицам, чтобы уничтожить память о красном быке Борджиа. На побережье Адриатики Бартоломео Алвьяно восстановил власть Пандольфо Малатеста в Римини и Джованни Сфорца в Пезаро. К счастью, хорошо укрепленная Чезена могла продержаться, ее защищала армия Диониджи ди Нальдо из 1000 старых солдат.
Именно в это невеселое время по просьбе испанских кардиналов Пий III разрешил Чезаре вернуться в Рим. 3 октября Чезаре встречают кардиналы д’Амбуаз, д’Альбре, Сфорца и Сан-Северино. Его сопровождают только 500 пеших солдат и 150 лошадей. Всех остальных солдат он направил Людовику XII для участия в неаполитанской кампании. Изнуренный болезнью, он принимает венецианского посла Джустиниани, пришедшего навестить его во дворец Сан-Клементе. Несмотря на физическую слабость, он настроен как никогда оптимистично, разговаривает с чрезвычайной надменностью и уверяет, что скоро вернет себе все свои провинции и должности. И действительно, некоторое время спустя булла от 8 октября подтверждает его в должности викария Церкви и знаменосца. 12-го различные города Романьи снова присягают ему. 13-го Пий III направляет бреве во Флоренцию: он просит предоставить право свободного прохода де Валентинуа, который идет наказать тиранов, завладевших его территориями. Но 14 октября удача изменила Чезаре. В Риме под звуки трубы по приказу Гонзальве Кордуанского оглашен эдикт, запрещающий испанским капитанам воевать под знаменем Чезаре, предписывающий присоединиться к Гонзальве Кордуанскому и остановить Людовика XII, идущего на Неаполь. Подчиняясь этому призыву, многие солдаты Чезаре покидают его войско, среди них — некий Уго де Монкада, впоследствии ставший одним из лучших генералов Карла V. Испания заключила тайный договор с Алвьяно, Бальони и Орсини: схватить герцога или преследовать его, «пока он не умрет». Чезаре предупрежден и пытается ускользнуть из Рима 15 октября. Дезертировали две роты солдат, его сопровождают только 70 рейтар, когда у ворот Сада он наталкивается на Орсини. Его преследуют до самого Ватикана. Чтобы избежать окружения, Чезаре решает из предосторожности по крытому проходу пробраться в замок Сант-Анджело. С ним оба «римских инфанта» — Родриго и Джанни, а также его собственные внебрачные дети — Джироламо и Камилла. Орсини и Алвьяно разграбили его дворец. К счастью, Чезаре предусмотрительно вывез оттуда ценные предметы, и теперь кардинал д’Эсте должен был отвезти их в Феррару. Замок Сант-Анджело окружен, Чезаре зовет на помощь Микеллотто и Таддео делла Вольпе — командующего войсками, которые он направил французам. Оттеснив Орсини, Таддео смог пробиться через мост Сант-Анджело и присоединиться к своему повелителю. Казалось бы, еще не все потеряно.