В этой обстановке крайней враждебности Лукреция не колеблясь становится на сторону своего брата. Она сознает, что единственным залогом величия Борджиа является герцогство Романьи, завоеванное Чезаре. И крайне важно укрепить господство брата — это ее лучшая гарантия. Но Венеция вступает в борьбу, поддерживает бывших государей и помогает им вернуть их земли. Лукреция не располагает большими суммами денег, но ей удается собрать армию в 1000 пеших солдат и 150 лучников и направить их Педро Рамиресу. Это подкрепление совершает чудеса в Чезене и Имоле, где венецианцы не имеют влияния. Но верный лейтенант Чезаре не смог помешать Джованни Сфорца снова водвориться в Пезаро. Лукреция возмущена мелочностью своего бывшего мужа: он мстит, приказывая казнить гуманиста Пандольфо Колленуччо, который когда-то приехал к Чезаре с предложениями о заключении союза с Геркулесом д’Эсте.
Положение продолжает ухудшаться; используя политику то убеждения, то запугивания, Юлий II пытается вернуть крепости, а Лукреция тем временем поощряет неповиновение Риму. Вполне возможно, что она посоветовала коменданту Форли выдвинуть чрезмерные требования и потребовать вознаграждения у грозного понтифика. В любом случае не без помощи феррарской государыни гарнизон крепости добился почетного отступления. Юлий II был крайне недоволен ее поддержкой, оказанной капитанам-бунтовщикам. Он пожаловался герцогу Феррарскому, но Геркулес заявил ему, что он в этом не участвовал — все оплатила его невестка. Однако герцог позволил ей действовать и даже тайно способствовал этой затее: для него выгоднее, чтобы в Романье правили мелкие сеньоры, друзья или враги Чезаре, чем папа или грозная соседка Феррары — Венецианская республика. Помогая брату, Лукреция играет на руку интересам своего свекра и Феррары.
Не только интересы Чезаре побуждают Лукрецию пытаться спасти остатки величия Борджиа — она защищает будущее своих детей. Положение двух маленьких римских герцогов — ее сыновей Джанни и Родриго значительно ухудшилось после смерти их деда Александра VI До открытия первого конклава они препровождены в замок Сант-Анджело вместе с Чезаре. Опекун детей — Франциск Борджиа, кардинал Козенцы, готов отправить их Феррару, как только можно будет проехать по дорогам, занятым отступающими из Рима войсками. Юный Родриго и, возможно, другие дети (в крепости находятся также внебрачные дети Чезаре) страдают от эпидемии малярии, разразившейся в городе. Из-за лихорадки они не могут уехать из города. Кроме того, с момента избрания нового папы Пия III Геркулес д’Эсте считает, что не стоит привозить маленьких герцогов в Феррару. Для него предпочтительнее продать все их имущество в Италии и отправить получать образование за границу, например, ко двору Испании, откуда родом их предки. А затем они могли бы поселиться в Италии или в Испании. Особенно это касается законного сына Чезаре Родриго, который по отцу состоит в родстве с королевской фамилией Арагонов. Учитывая, что в браке с Альфонсом д’Эсте у Лукреции пока еще нет детей, Геркулес опасается, что приезд юного герцога де Бисельи в Феррару внесет сумятицу в порядок наследования герцогской короны.
Молодая женщина вынуждена повиноваться. У нее есть и другие заботы. После избрания Пия III она видит, что Чезаре разорен, и пытается воспрепятствовать распаду герцогства Романьи, но ей не удается спасти Камерино, принадлежащее маленькому Джанни Непи. С ее согласия кардинал Козенцы увозит маленьких князей в Неаполь, где в апреле 1504 года к ним присоединяется Чезаре с пропускным свидетельством Гонзальве Кордуанского. Детей опекает Санчия Арагонская — тетка юного Родриго. Она живет отдельно от мужа в прекрасном дворце, ведя княжеский образ жизни. Санчия в большой милости у Гонзальве Кордуанского, тайной советчицей которого она стала. Чезаре практически не может заниматься юными князьями. Он поглощен подготовкой своего мщения. В мае 1504 года Гонзальве приказывает арестовать его и в августе увозит в Испанию, в тюрьму. С согласия Лукреции детей отправляют в Бари к Изабелле Арагонской, вдове бывшего герцога Милана Джана Галеаццо Сфорца. Принцесса соглашается заняться их воспитанием.
Лукреции больше не довелось увидеть Родриго, умершего от болезни в августе 1512 года в возрасте 13 лет. Мы знаем, что скорбь ее была безгранична. Узнав 7 сентября страшную новость, она немедленно удалилась в монастырь Сан-Бернардино. Даже в разлуке с сыном она не переставала нежно заботиться о нем. Находясь в Ферраре, назначала интендантов в герцогстве Бисельи. Следила за тем, как они управляют, и не боялась их наказывать: за 10 лет сменилось четыре интенданта, дававших присягу сначала Гонзальве Кордуанскому, а потом кардиналу Пьетро Луиджи Борджиа. Из расходных книг Лукреции видно, какие подарки делались тем, кто опекал маленького князя: вышитые гувернанткой рубашки, маленькие шпаги из позолоченного дерева для пажей, шесть свор борзых для кардинала Пьетро Луиджи Борджиа, карнавальные маски для герцогини Бари и кукла для его дочери с гардеробом, в миниатюре воспроизводившим туалеты Лукреции.