Карл V, болезненно подавленный после смерти своей супруги, удалился в монастырь иеронимитов Сислы. Перед этим он принял посвящение. Маркизу де Ломбэ и его супруге пришлось сопровождать тело в Гренаду и захоронить в королевской часовне, которая после Реконкисты волей Их Католических Величеств стала склепом для потомков. 2 мая прах императрицы в сопровождении дворян и прелатов был вывезен из города. Тело наскоро подготовили и закрыли в цинковом гробу. Маркиза лично обрядила свою госпожу в ее самое красивое платье. Похоронная процессия продвигалась очень медленно, прерываемая многочисленными остановками на молитвы в городах, находившихся на их пути длиной более чем в 500 километров. Через месяц кортеж добрался до Гренады. Сопровождавшим необходимо было выполнить одну формальность: священники Гренады должны поместить тело в склеп, но сначала перед открытым гробом каждый из сопровождавших обязан засвидетельствовать, что это был прах именно императрицы. Перед местными нотариусами, созванными по такому случаю, приоткрыли крышку гроба. Тление уже началось. Теперь невозможно было узнать некогда тонкие черты лица покойной — кучка бесформенной гнили издавала отвратительное зловоние. Ни один человек из свиты не решился поклясться, что эти ужасные останки принадлежали той, чьим очаровательным лицом они столько раз восхищались. Только Франциск засвидетельствовал, что это была именно императрица — но не потому что он ее узнал, а потому что во время путешествия он не спускал глаз с гроба.
Это ужасное видение смерти заставило маркиза принять твердое решение. Такой страшный конец неизбежно ожидал любое земное существование, поэтому он решил, что свою жизнь на земле он посвятит подготовке загробной жизни, служа единственному повелителю, которого смерть у него не заберет — Богу. Он дал такую клятву: Nunca mas servire a senor que se me pueda morir (Никогда не буду служить тому господину, которого смерть у меня заберет). На следующий день после погребения, во время заупокойной мессы на торжественных похоронах в соборе, он еще более утвердился в своем решении. Прорицатель-мистик Жан д’Авила, прозванный Апостолом Андалусии, действительно на примере Изабеллы осудил суету придворной жизни и заблуждения тех, кто забывает о неизбежном конце своего земного пути.
Но Франциск реально смотрел на жизнь и слишком хорошо сознавал свою ответственность перед семьей, чтобы удалиться в монастырь. Больше того, вернувшись в Толедо, он попросил у Карла V разрешения отправиться в Гандию. Император его и слушать не захотел. Желая показать, насколько он уважал маркиза, он назначил его вице-королем и главным капитаном Каталонии.
В 29 лет маркиз де Ломбэ оказался облеченным опасной губернаторской должностью. В течение четырех лет ему придется проявлять осторожность и энергию, которых от него ждал хорошо его знавший его повелитель. Карлу V было необходимо поставить во главе своих государств человека, которому бы он доверял. Помирившись с Франциском I, он испросил у короля разрешения проехать по территории Франции по дороге во Фландрию. Он хотел наказать жителей Гента, взбунтовавшихся против регентши Нидерландов Марии Венгерской, заставившей их выплачивать контрибуции. 7 октября 1539 года французский суверен направил в Толедо пригласительное письмо. Карл V сразу же сделал регентом своих королевств принца Филиппа — будущего Филиппа II, тогда ему было 12 лет. А Франциск Борджиа должен был стать губернатором Каталонии.
Известие об отъезде императора крайне затрудняло деятельность нового вице-короля. Провинцию заполонили разбойники, готовые взбунтоваться, узнав о наступившем безвластии. Приходилось вести против них нечто вроде партизанской войны. Чтобы увеличить финансовые возможности Франциска Борджиа, Карл передал ему командование военным орденом Святого Иакова, или Сантьяго, и назначил его членом совета порядка, состоявшего из 13 главных командоров. Поэтому маркиз мог считать, что он состоит на службе у Бога и императора одновременно, и рассматривать свою миссию как крестовый поход. Он преследовал разбойников в их логове, приказывал судить по всей строгости закона и приговаривал их к смертной казни или каторге. «Страна, — писал он Карлу, — больше нуждается в наказании, чем в прощении». И в другом письме: «Я приказал повесить шестерых самых знаменитых. Процесс над остальными идет в соответствии с законом, и тот, кто получит наименьшее наказание, может быть уверен, что проведет остаток своей жизни на галерах!» Но перед казнью он приказывал присылать к каждому осужденному священника, а после смерти приговоренных отслужить тридцать месс за спасение их души. Такая неумолимая строгость напоминала действия Инквизиции по уничтожению ереси в Испании.