После такого блестящего рукоположения, произошедшего против воли самого Франциска, некоторое время он прожил отшельником в бедном ските Оньята, где смиренно трудился, как и все остальные послушники. Но в миру о нем не забыли. Те, с кем он когда-то часто встречался при дворе, обращались к нему, прося о молитвах и духовных советах. Многие считали, что его место — в Риме. В мае 1552 года папа Юлий III предложил ему кардинальскую шапку, чтобы доставить удовольствие Карлу V. Трудно было представить себе, чтобы князь в миру и тем более один из Борджиа не сохранил своего ранга, приняв послушание. Франциск отклонил предложение. Его единственным стремлением было стать монахом, что и произошло 22 августа 1554 года, когда он дал главный обет послушания. С этого момента он был готов действовать по приказу генерала Лойолы на всех фронтах, куда он будет призван, чтобы обучать и проповедовать перед народом или двором.
В апреле 1554 и в марте 1555 года он направился с двумя поручениями в Тордесильяс к королеве Жанне. Она все больше погружалась в бездну безумия. Он оставался около умирающей, и его присутствие вызвало некоторые проблески сознания в последние мгновения ее жизни. Она умерла 12 апреля 1555 года. Именно в этот момент он узнал о своем назначении комиссаром Ордена в провинциях Испании и Португалии. В 1555 году он открыл первое помещение для послушников при монастыре в Симанкас. По просьбе самых знатных сеньоров и городов он создал двадцать коллегий в Испании. Его пригласили в Португалию: в 1553 году он был принят королем Жуаном III и королевой Екатериной в Лиссабоне в качестве проповедника при дворе; когда-то он был пажом королевы в Тордесильясе.
В мире происходили великие изменения. Император Карл V, разочарованный результатом своей борьбы как против реформистов в Германии, так и во Франции, страдающий от многочисленных болезней, подтачиваемый приступами подагры, астмы и геморроя, оказался преждевременно состарившимся в пятьдесят четыре года. Он решил отречься от престола в пользу принца Филиппа. Свое решение он принял в Брюсселе в последние дни 1553 года. Филипп об этом узнал в январе 1554 года, а также о договоре по поводу его собственного брака: он остался вдовцом после смерти Марии Португальской, и теперь ему предстояло жениться на Марии Тюдор — дочери Генриха VIII Английского и королевы Англии.
Филипп Испанский заботился об отце Франциска Борджиа. Он даже попросил для него в Риме кардинальское назначение, как до этого сделал его отец. Когда принц уехал в Англию, он передал власть своей сестре инфанте Жанне — вдове наследника португальского трона. А принцесса была поклонницей отца Борджиа: именно по ее просьбе он отправился в Тордесильяс к смертному одру ее бабки, безумной королевы. С этого момента и все последующие годы отец оставался духовным наставником властей предержащих. Эта миссия была особенно деликатной, потому что неизбежно возникала необходимость давать советы, касающиеся политики. Но особенно трудным это оказалось, когда папа Павел IV Карафа, которому иезуиты безоговорочно подчинялись, проявил враждебность гегемонии Австрийского королевского дома. Пока благочестивый император готовил свое отречение, папа подверг жестоким нападкам как самого императора, так и его сына Филиппа, назвав одного глупцом, а другого выродком, затем отлучил от церкви обоих и объявил им войну летом 1556 года.
Ситуация резко обострилась для иезуитов — большинство из них были подданными Карла V. Когда 31 июля 1556 года умер Игнатий Лойола, оказалось невозможным собрать в Риме конгрегацию, которая назначила бы его преемника; Жак Лаинес — главный викарий — был избран только 2 июля 1558 года.
Великие разногласия с папой не заставили императора отказаться от его плана, о котором он сообщил своему другу Борджиа еще тринадцать лет назад. После отречения он решил удалиться от мира и в качестве места затворничества выбрал монастырь Святого Юста в Эстремадуре, принадлежащий ордену Иеронимитов, в котором он обычно предавался размышлениям. Он поручил принцу Филиппу построить просторный дом на территории монастыря в соответствии со своими указаниями.