Посетив богатые коллегии и учреждения Португалии, обнадеженный отец Борджиа вернулся в Испанию, но столкнулся с необычайно широко распространившимся религиозным реформистским движением в Севилье и в Вальядолиде. Великий Инквизитор Фернандо де Вальдес, архиепископ Севильи, получил доносы, в которых иезуитов обвиняли в сговоре с еретиками. Эти новости огорчили старого императора в его уединении в монастырь Юста. Он снова призвал своего старинного друга. Заканчивался 1558 год. Карл простудился на холодном утреннем ветру. Его уложил в постель жесточайший приступ подагры. Чувствуя, что конец близок, он захотел организовать пышную заупокойную мессу по своему отцу и бабке с дедом. Потом он долго беседовал о вечной жизни с отцом Борджиа, которого назначил вместе с королем Филиппом и другими крупными сановниками исполнителем своего завещания.
Отцу удалось успокоить императора, после чего он снова отправился в Вальядолид. Не успел он туда приехать, как пришла весть о том, что Карл умер 21 сентября. У его смертного ложа с ним был Бартоломео Карранца, благочестивый архиепископ Толедский, друг Франциска Борджиа, не меньше вызывавший подозрение инквизитора Вальдеса. Тело было погребено в склепе хора церкви Святого Иеронима, под главным алтарем, и оставалось там в течение семнадцати лет, пока его не перенесли в королевский некрополь, построенный по приказу Филиппа II в Эскуриале. Над его гробницей была повешена картина Тициана Слава, на которой, в соответствии с верованиями императора и его друга Борджиа, сам император был изображен вместе с императрицей у врат Рая. Спокойные и торжествующие, они готовы после земной смерти вступить в вечную жизнь.
В присутствии всего двора отец Борджиа произнес надгробное слово тому, кто был его другом. После этого он сразу же отправился в новую поездку по иезуитским учреждениям Испании, но особенно в королевство Гренада, где сложилась тревожная обстановка с обращением в католичество бывших мусульман, населявших эти края. Это возвращение в то место, где впервые он ощутил призыв неба, казалось, должно было стать предзнаменованием новых успехов. По дороге отец встречался с дворянами и крестьянами, просившими у него совета. Как говорили, он совершал чудеса. Великий мистик, святая Тереза Авильская, которую дон Франсиско де Сальседа познакомил с Франциском, давала советы, как направлять его внутреннюю жизнь. Нападки на орден были отбиты благодаря симпатии друзей отца. Казалось, что новый король будет так же милостив к Франциску, как и Карл. 5 мая 1559 года Филипп II поручил ему составить записку о наиболее достойных в королевстве людях, способных занять государственные посты.
Но внезапно небо покрылось тучами. В августе 1559 года Великий Инквизитор Вальдес опубликовал в Вальядолиде список запрещенных книг. Среди прочих — произведений знаменитых проповедников Жана Авильского и Людовика Гренадского — была книга Obras del Cristiano (Христианские произведения), а ее автором назван Франциск Борджиа, герцог Гандийский. В действительности же речь шла о коллективном сборнике благочестивых произведений, опубликованном в 1550 году, в который был включен небольшой трактат, уже изданный герцогом в 1548 году.
Ничто в то время не могло остановить рвения Инквизиции, одинаково настойчиво преследовавшей людей, подозревавшихся в ереси, и книги; и доказательством этому служат два великих аутодафе в Вальядолиде — 21 мая и 8 октября 1559 года. Никакой титул не мог защитить от преследований: вскоре сам архиепископ Толедский Бартоломео Карранца будет арестован и подвергнется длительному и мучительному процессу за сочиненный им катехизис, в котором предпочтение отдавалось мистическим отношениям между человеком и Создателем в ущерб обряду.