2 августа 1851 года на уругвайской земле был высажен с моря десантный отряд из трех сотен солдат, которому предстояло оборонять стратегически важную береговую крепость Форталеза-дель-Серро, служившую «ключом» к столице Уругвая, городу Монтевидео. 18 августа Хуан Росас объявил войну Бразилии, а 4 сентября семнадцатитысячная бразильская армия, которой командовал генерал Луиш Алвеш ди Лима и Силва, вошла в Уругвай, где к ней присоединились силы «красных». Также на уругвайской территории находилось объединенное войско провинций Энтре-Риос и Корриентес под командованием генерала Уркисы.
«Красная» коалиция имела выраженный перевес над противником, и победа ее была предопределена изначально. К концу ноября с «белыми» было покончено – кто погиб, кто бежал из страны, кто сдался на милость победителей. 21 ноября в Монтевидео Бразилии, Уругвай, Энтре-Риос и Корриентес заключили новый союз, целью которого стало свержение Росаса. Как говорят бразильцы: «Раненую змею обязательно нужно добить». Впоследствии к этому союзу присоединилась аргентинская провинция Санта-Фе.
Цепь небольших побед союзников завершилась победой в решающем сражении, состоявшемся 3 февраля 1852 года в провинции Буэнос-Айрес, на территории, принадлежавшей семьи Касерос, отчего оно вошла в историю как сражение при Касеросе. В распоряжении генерала Уркисы было около двадцати пяти тысяч солдат, пеших и конных, Росас имел на две тысячи меньше, но в целом силы можно было считать равными, поскольку в рядах союзников находилось много ополченцев из аргентинских провинций, которые привыкли держать в руке лассо, а не саблю. Качественное преимущество было на стороне Росаса, войско которого состояло из регулярных частей.
Бывает так, что правильные действия приводят к поражению, но случается и обратное. С точки зрения военной науки генерал Уркиса повел себя неправильно – вместо того, чтобы руководить ходом сражения, он возглавил кавалерийскую атаку на левый фланг росистов, предоставив своим подчиненным действовать по их собственному усмотрению. Но сложилось удачно – одновременно с атакой на левый фланг был атакован и правый. Росисты дрогнули, а после того, как рухнули фланги, разгромить центральную группировку уже не составляло труда. Росас бежал в Буэнос-Айрес, откуда уплыл в Британию.
Генерал Уркиса сначала был избран временным главой Аргентинской конфедерации, а в марте 1854 года стал ее президентом. Положение в Уругвае продолжало оставаться нестабильным, поскольку «белые» мечтали о реванше, но в любом случае Уругвай уже не мог стать плацдармом для Росаса. Педру Второй избавился от своего заклятого врага, обеспечил спокойствие на южной границе и показал миру, что Бразилия является самым сильным государством Южной Америки, способным добиваться поставленных целей без помощи великих держав. Но был еще и Парагвай, а парагвайский диктатор Франсиско Солано Лопес, сменивший своего отца Карлоса Антонио Лопеса на президентском посту в сентябре 1862 года, тоже хотел стать ведущим игроком на южноамериканской политической арене. Уругвай служил для Парагвая морскими воротами, поэтому Лопес был крайне заинтересован в том, чтобы Уругвай сохранял самостоятельность и там правил дружественный Парагваю режим.
В апреле 1863 года в Уругвае снова вспыхнула гражданская война. Генерал Венансио Флорес Барриос, поддерживаемый аргентинцами, выступил против президента Бернардо Берро, лидера Национальной партии. Политика Берро вызывала недовольство у населения, жившего по обе стороны бразильско-уругвайской границы. На приграничной территории Уругвая в основном жили португалоязычные уругвайцы, имевшие крепкие связи с Бразилией, а кроме того, здесь покупали землю бразильские фазендейро. Граница была условной, до определенного времени она практически не охранялась, и торговля в этих местах шла весьма бойко. Однако Берро принял меры к укреплению пограничного режима и попытался обложить трансграничную торговлю налогами, что вызвало недовольство у местных жителей. Часть бразильцев из приграничных районов присоединилась к генералу Флоресу, что послужило причиной для нападений уругвайских проправительственных отрядов на бразильских фазендейрос. Педру Второй, обеспокоенный обострением ситуации в Уругвае, решил использовать необходимость защиты интересов своих подданных в качестве предлога для нового вторжения.
После того, как 1 марта 1864 года истек срок президентских полномочий Бернардо Берро, исполняющим обязанности президента Уругвая стал председатель Сената Атанасио де ла Крус Агирре Агуадо. Генерал Флорес и стоявший за его спиной император Педру надеялись на то, что Агирре окажется сговорчивее Берро, но этим надеждам не суждено было сбыться. После свержения Росаса аргентинцы стали поддерживать «красных», поэтому «белым» пришлось налаживать контакты с Парагваем и Францией.