Третий раз за 20 лет отец начал сватать Маргариту, на этот раз за герцога Савойского. Она же была сыта семейным счастьем по горло. Поэтому отказалась подписать необходимое для официального одобрения брака заявление о «добровольном» согласии. Только после того, как отец пригрозил, что лишит ее содержания, она неохотно повиновалась.
Переговоры о заключении брачного союза превратились в ожесточенные торги, исходом которых герцог Савойи Филиберт II оказался весьма доволен. С невестой в савойскую казну должно было поступить 300 000 золотых экю. В дополнение к этому прилагалось ее вдовье имущество в Испании, от которого герцог мог прикарманивать дополнительно 20 000 золотых экю в год. Маргарите доставались крохи. Останься Маргарита вдовой, ей досталось бы лишь скромное пособие в размере 12 000 экю в год.
Разумеется, с точки зрения физиологии герцог Филиберт II Красивый (le Beau) был неплохой партией для двадцатилетней вдовы. Они были ровесниками, а Филиберт славился хорошим телосложением, увлекался охотой и любил бурные празднества. Венецианский хронист Марино Сануто назвал его «вихрем молодости, который никогда не стоит на месте». Его жизнерадостность была полной противоположностью предыдущим спутникам Маргариты. Французский принц Карл был ростом менее полутора метров и похож на деревенского дурачка, а болезненный испанский принц Хуан умер спустя всего пять месяцев после свадьбы.
Новый брак Маргариты также был заключен по доверенности. Филиппа II представлял его единокровный брат Рене по прозвищу Le Grand Bâtard de Savoie [50], который прибыл на церемонию в Доль 22 ноября 1501 года. После праздничного пиршества Маргарита в золотом парчовом платье возлегла на торжественное ложе, специально устроенное по этому случаю в одном из соседних залов. Проворный бастард Рене отлично выполнил свои обязанности и преклонил колени перед ложем, после чего Маргарита подарила ему бриллиантовый перстень.
Маргарита впервые встретилась со своим супругом 1 января 1502 года в монастыре Роменмотье-Анви под Женевой. Свадебная церемония сопровождалась турнирами и банкетами. Супруги поселились в герцогском замке Пон-д’Эн под Бурк-ан-Бресс. Штат личной прислуги Маргариты состоял из 140 человек, включая смотрителя львицы, которому было поручено ухаживать за львицей Маргариты. Там же герцогиня познакомилась с Меркурино Гаттинарой, юридическим советником Филиберта II. Гаттинара стал советником Маргариты и дослужился до влиятельной должности главного канцлера ее племянника и будущего императора Карла V Габсбурга.
Вскоре выяснилось, что Филиберт II передал политические дела герцогства своему сводному брату Рене, поскольку сам предпочитал проводить время на турнирах и охоте. Маргарита умела за себя постоять и решила забрать власть в свои руки. Она добилась от Максимилиана, чтобы тот подписал обвинение Рене в заговоре (фиктивном), в результате чего великому бастарду Савойи пришлось бежать поджав хвост. Маргарита забрала бразды правления политикой Савойи в свои руки, а ее придворный биограф Жан Лемер де Бельж восхищенно называл герцогиню «премьер-министром своего супруга».
Все свидетельствовало о том, что в новом браке Маргарита наконец обрела личное счастье. Но это счастье оборвалось после того, как герцог Филиберт II жарким летом 1504 года от скуки отправился на охоту на диких кабанов. Вспотев, он залпом выпил ледяной воды, чтобы охладиться, и заболел. Несколько дней спустя Филиберт II умер от воспаления легких. Маргарита снова овдовела. До завершения строительства новой церкви и монастыря на месте обветшавшего монастыря Бру она похоронила мужа в церкви в Бурк-ан-Брессе и отправилась в Страсбург, чтобы обсудить с Максимилианом вопрос наследства. Переговоры Маргариты с отцом, скорее всего, были не только о наследстве, поскольку за полгода до этого умерла королева Испании Изабелла Кастильская. С ее смертью политическая обстановка в Европе снова изменилась.
«Все, что принадлежит королю и королеве, принадлежит мне и после их смерти достанется мне»
Вскоре после смерти принца Хуана в октябре 1497 года королева Изабелла тяжело заболела. С этого момента она перестала играть значительную роль в политике. Управление Кастилией перешло к ее супругу Фердинанду. В конце сентября 1504 года он написал Филиппу письмо о том, что состояние королевы резко ухудшилось и ей осталось жить несколько недель. Фердинанд хотел, чтобы Хуана приехала в Испанию для объявления ее señora natural propietaria, единственной законной наследницей Кастилии. Филипп отказался удовлетворить эту просьбу и приказал послам не сообщать Хуане о здоровье матери. В отличие от Хуаны, объявленной прямой наследницей, Филипп имел ограниченный статус принца-консорта. Соответственно, он не мог претендовать на власть над Кастилией.