В 1552 г. царь организовал новый поход. Сперва отразили удар крымцев и турецких янычар, подступивших к Туле и пытавшихся отвлечь русских от Казани. Но не отвлекли. Отбив натиск с юга, армия повернула на восток. При этом Иван Васильевич разослал грамоту казакам, призывая их в свое войско. Прибыли казаки с Дона, Волги, Яика, Терека. Они объединились под общим командованием атамана Сусара Федорова. Осада Казани была очень трудной. Невзирая на бомбардировку, казанцы отказывались сдаваться. Но после праздника Покрова Пресвятой Богородицы, 4 октября, были взорваны мины, подведенные под валы и стены. Летопись сообщает, как пошли на штурм «многие атаманы и казаки, и стрельцы, и многие дети боярские, и охотники». В жесточайших уличных рубках Казань пала. Казаки ворвались в город первыми, и Иван Васильевич, по преданию, наградил их – пожаловал в вечное владение Тихий Дон со всеми притоками.
После многократно нарушенных клятв и морей пролитой крови царь решил совсем упразднить Казанское ханство, присоединил его к своим владениям. Но оно было связано с другими ханствами, с Османской империей. В казанских селениях появились агенты Крыма и Турции с мешками денег. Заполыхали восстания. А через Астрахань к ним пошла подмога. Становилось ясно: чтобы достичь мира в Поволжье, надо взять под контроль и второе ханство. Астраханский властитель Ямгурчей двурушничал и лгал. Объявлял себя союзником России, а на самом деле укреплял связи с Крымом, сносился со Стамбулом. Когда султан пообещал ему покровительство, Ямгурчей сбросил маску, заточил в тюрьму царского посла.
В общем, одна война потянула за собой другую. Московское правительство повело переговоры с дружественной ветвью ногайцев, и их предводитель князь Исмаил предложил посадить ханом в Астрахани своего родича Дервиша-Али. Иван Васильевич согласился. Главное, чтобы был лояльным к России. Весной 1554 г. на Астрахань отправилось войско на судах во главе с Пронским-Шемякиным. Оно было небольшим, несколько тысяч – на стругах и лодках значительные силы не разместишь. Но рать состояла из отборных воинов, а вдобавок царь опять позвал донских и волжских казаков.
Они собрались на Переволоке, посовещались и выбрали общим атаманом Федора Павлова. Стали ждать появления государевой флотилии. Но обнаружили, что навстречу ей выдвигается астраханское войско. Выслали гонцов, предупредили передовой отряд князя Вяземского. Договорились с ним, как действовать, и вместе неожиданно налетели на неприятеля возле Черного острова. С нескольких сторон полили астраханцев пулями и стрелами, принялись рубить. У них поднялась паника, побежали кто куда. Казаки и Вяземский погнались за ханом, захватили его гарем, астраханскую артиллерию. Сам Ямгурчей сумел ускакать, направляясь в Азов, а город сдался. Рать Пронского-Шемякина вошла в Астрахань без боя. На престол возвели Дервиша-Али. Он вместе с мурзами принес присягу Ивану Васильевичу, обязался платить дань и пропускать русские суда на Каспий. В Астрахани был оставлен дворянин Тургенев с отрядом казаков.
Они оказались очень кстати. Ямгурчей вскоре вернулся с крымцами и ногайцами, пробовал овладеть городом. Но казаки отразили его и отогнали прочь.
Под контроль России перешла вся Волга. Открылись дороги в Среднюю Азию, на Кавказ. В Москву прибыли посольства кабардинцев, адыгов и гребенских казаков, просили принять их «под государеву руку». Туда был отправлен дьяк Щепотьев. Он объехал кавказские княжества, провел переговоры и принял присягу местных жителей. Стоит отметить, что царские чиновники неплохо знали историю кавказских народов. Под решение о принятии Кабарды в подданство они постарались подвести юридическую базу. Указывалось, что «черкасы» (кабардинцы) в давние времена являлись «холопями» Тмутараканских князей, а когда их земля «отошла к нечестивым», «вселились в горы».
С Османской империей у России сложились весьма своеобразные отношения. Султан Сулейман I Великолепный внешне не выказывал вражды. Он обращался к Ивану Васильевичу с подчеркнутым уважением, в грамотах писал его имя золотыми буквами, называл «царем счастливым», «мудрым». Турецкие и русские купцы, дипломаты, свободно ездили через Азов и Дон. Но в это же время султан развернул необъявленную войну руками крымцев, ногайцев, казанцев. В нее втянули и нового астраханского хана. Посланцы из Стамбула и Бахчисарая повели с ним тайные переговоры, сулили золотые горы, и Дервиш-Али изменил. Весной 1556 г. к нему из Крыма пришла тысяча турецких янычар, из степей прискакала ногайская конница. Находившиеся в Астрахани казаки и ратники, понаехавшие сюда русские купцы и рыбаки, ничего не подозревали. Заговорщики напали на них вероломно и внезапно, впустили в город турок с ногайцами и устроили резню. Русских перебили всех до единого.