Последующие годы подтвердили его худшие предположения. После удачного похода в Армению, находившуюся в союзе с Парфией, Антоний устраивает себе триумф в Александрии и предпринимает торжественную раздачу земель, изображая себя властелином Востока. Клеопатру он провозглашает царицей Египта, Кипра, Африки и Келесирии, назначив ей в соправители Цезариона — её сына от Юлия Цезаря. Своих сыновей от Клеопатры он именует по-персидски «царями царей», поручив Александру управлять Арменией, Мидией и Парфией (после её завоевания), а Птолемею — Финикией, Сирией и Киликией. Более того, Клеопатра в тот день была одета в священные одеянии богиня Исиды. Такой вызывающий разрыв с римской державой подкрепился потом отказом Антония от звания римского консула и официальным разводом в 32 году до н.э. с сестрой Октавиана Октавией. После этого Рим официально объявляет войну Антонию и Клеопатре.
Иудейский царь, несомненно, готов был принять участие в войне на стороне Антония, у которого был явный перевес в численности армии и судов флота. Однако он, отлично предвидя роковую роль Клеопатры, наверняка был благодарен судьбе, избавившей его от обязанности принять участие в этом предприятии. Дело в том, что, воспользовавшись неопределённым положением в тогдашнем мире, набатейский царь перестал вносить требуемые платежи. Мятежника необходимо было примерно наказать за непослушание, для чего и был призван Ирод, что в этот момент освободило его от участия в походе с войсками Антония в Грецию навстречу армии Октавиана. Особенно была довольна этой войной Клеопатра, которой был выгоден любой её исход. В случае победы иудеев она сохраняет свои доходы и даже возможность аннексии Набатеи. Ещё больше её устраивал разгром войска Ирода, поскольку тогда возникла бы возможность добиться присоединения к своим владениям обоих царств.
Несмотря на многие превратности судьбы, война ещё раз показала блестящие способности Ирода как смелого воина и талантливого полководца. Этому, несомненно, способствовало применение хорошо знакомых ему военной тактики, организации и вооружения войск по римскому образцу. Вполне возможно также использование им римских офицеров и даже войсковых единиц. Ведь, как было сказано, в его распоряжении находилась значительная римская воинская часть. Начало похода в 32 г. до н.э. было вполне успешным — в первом сражении у Диума, как полагают, на юго-западе Сирии за Голанскими высотами была одержана победа. Второе сражение состоялось у Канафы в глубине Сирии, находившейся под контролем Клеопатры, где сконцентрировались значительные силы врагов. Предусмотрительный Ирод намеревался действовать осторожно и, по римскому образцу, приказал прежде всего организовать боевой укреплённый лагерь. Однако, в нарушение его приказа, воодушевлённые прежней победой войска, возможно, по призыву младших офицеров напали на врага. Начало сражения было удачным для иудейской армии, противник начал отступать, но неожиданно в помощь набатейцам с тыла на иудеев при содействии Афинея — полководца Клеопатры, явно выполнявшего её указания, — напал сильный отряд. Поражение армии Ирода было полным, враги быстро взяли недостаточно укрепленный лагерь, благодаря чему царь не успел подвести подкрепления. Впоследствии он имел полное право утверждать, что если бы лагерь был достроен и укреплён, то он успел бы снова вырвать победу.
Но тогда делать было нечего. Собрав уцелевшие войска, Ирод отступил в горную местность, где трудно было действовать вражеской кавалерии, и начал, используя тактику изнуряющей врага партизанской войны, совершать набеги на набатейские поселения. Вместе с тем он, избегая прямого столкновения, подтягивал пополнения и укреплял свои войска. Но в этот крайне несчастливый для него и особенно для страны 31 год до н.э. на Иудею обрушилось новое бедствие — огромной силы землетрясение. Как сообщает Иосиф Флавий, погибло около 30 тыс. человек — огромное число, если принять во внимание общую численность тогдашнего населения Иудеи, вряд ли превышавшего миллион человек. Помимо этого, погибло множество голов домашнего скота, в том числе основной тягловой силы тогдашнего сельского хозяйства — быков. Размеры катастрофы объясняются расположением страны на границе разлома двух гигантских геологических плит — Азиатской и Африканской, внешним проявлением которой служит Иорданская впадина, по которой течёт река Иордан. Следует указать, что раскопки центра поселения ессейской общины Хирбет-Кумран на берегу Мертвого моря выявили следы этого землетрясения.