Холстед родился в 1852 году в семье зажиточного текстильного коммерсанта в Нью-Йорке. Он окончил престижную Филлипсовскую академию в Эндовере и поступил в Йельский университет, где внимание учителей и наставников привлекали скорее его атлетические способности, нежели академические достижения. В мир хирургии он забрел почти случайно — выбрав медицинскую школу не потому, что мечтал стать хирургом, а потому, что карьера коммерсанта его не прельщала. В 1874 году Холстед поступил в Колледж врачей и хирургов при Колумбийском университете. Его тут же заворожила анатомия. И это увлечение, подобно многим иным интересам Холстеда в последующие годы — чистокровные собаки, лошади, крахмальные скатерти, льняные рубашки, парижские кожаные ботинки и безупречные хирургические швы, — быстро переросло в одержимость. Он глотал один учебник по анатомии за другим, а когда с книгами было покончено, со столь же ненасытной жадностью перешел к живым пациентам.
В середине 1870-х годов Холстед сдал вступительный экзамен в интернатуру хирургического отделения в нью-йоркской больнице Бельвю, где не было недостатка в пациентах. Он делил свое время между учебой в колледже и работой и метался по Нью-Йорку между больницей и университетским кампусом, отстоящими друг от друга на несколько миль. Неудивительно, что к моменту окончания колледжа у него развилось нервное истощение. Несколько недель он приходил в себя на Блок-Айленде, а затем, встряхнувшись, возобновил исследования с прежними энергией и пылом. Эта же схема — героическое, сверхчеловеческое усердие, а затем полное опустошение и коллапс — стала фирменной чертой подхода Холстеда к любой проблеме. Она оставила заметный отпечаток на его подходе к хирургии, хирургическому образованию — и раку.
Холстед вступил в хирургию в переходный момент ее истории. Кровопускание, банки, пиявки и клистиры были самыми распространенными процедурами. В 1850-е годы судороги и жар послеоперационной инфекции пытались излечить совершенно варварскими методами хирургического вмешательства. «Я произвел по большому разрезу в каждой руке пациентки, — писал хирург, весьма гордый собой, — а кроме того, вскрыл обе височные артерии и не препятствовал крови течь свободно, твердо решив продолжать кровопускание, покуда судороги не прекратятся». Другой врач, описывая лечение рака легких, писал: «Небольшие кровопускания дают временное облегчение, хотя, конечно, не стоит проводить их слишком часто». В Бельвю интерны носились по коридорам с тазами для кровопусканий, на бегу расплескивая содержимое. Сделанный из кетгута хирургический шовный материал смачивали слюной, чтобы вдеть в иголку, а закрыв шов, оставляли обрывки нитей болтаться на воздухе. Хирурги засовывали скальпель в карман халата, да так и ходили, а если инструмент падал на залитый кровью пол, его небрежно отряхивали и засовывали обратно в карман — или втыкали в тело очередного пациента на операционном столе.
В октябре 1877 года, покинув это жутковатое медицинское царство клистиров, кровопусканий, тазиков с гноем и знахарских снадобий, Холстед отправился в Европу, дабы посетить клиники Лондона, Парижа, Берлина, Вены и Лейпцига, куда молодых американских хирургов обычно отправляли набраться утонченных методов европейской хирургии. Момент оказался удачным: Холстед прибыл в Европу как раз тогда, когда раковая хирургия наконец выпорхнула из кокона. В высоких, выдержанных в стиле барокко демонстрационных залах Венской клинической больницы Теодор Бильрот учил студентов новейшим техникам вырезания желудка и уверял, что до полного удаления рака хирургическим путем остается всего лишь «один смелый шаг». В Галле, расположенном в нескольких сотнях миль от Вены, немецкий хирург Рихард фон Фолькман разрабатывал методику оперирования рака молочной железы. Холстед познакомился с гигантами европейской хирургии: Гансом Киари, скрупулезно исследующим анатомию печени, и Антоном Бельфлером, трудившимся вместе с Бильротом и отрабатывающим операцию по удалению щитовидной железы.
Для Холстеда стремительный тур через Берлин, Галле, Цюрих, Лондон и Вену послужил интеллектуальным крещением. Когда он вернулся к практике в Нью-Йорке в начале 1880-х годов, его буквально распирало от почерпнутых в путешествии новых идей: карболовые мази Листера, первые попытки Фолькмана на поприще онкологической хирургии, чудесные полостные операции Бильрота. Вдохновленный, исполненный новой энергии Холстед очертя голову нырнул в работу, оперируя пациентов в больнице Рузвельта, в Колледже врачей и хирургов при Колумбийском университете, в больнице Бельвю и в больнице на Чамберс-стрит. Отважный, изобретательный и дерзкий, он все более и более оттачивал свое мастерство. В 1882 году он удалил инфицированный желчный пузырь у своей матери прямо на кухонном столе — одна из первых успешных операций такого рода в США. Срочно вызванный к сестре, истекавшей кровью после родов, он перелил ей собственную — по счастью, она оказалась совместимой, хотя о группах крови в то время еще не было известно.