К 1940 году из коры надпочечников было получено более двух десятков различных кристаллических соединений. Это была поистине нелегкая задача, поскольку из тонны надпочечников, извлеченных из настоящей гекатомбы быков, было получено всего пол-унции нужного соединения. Поначалу никто не знал химической природы полученных соединений, и Кендалл называл их просто «соединение А», «соединение В» и т. д. Рейхштейн делал то же самое, но вместо слова «соединение» употреблял слово «вещество». Исследование продвигалось вперед, и было выяснено, что все без исключения соединения (или вещества) являются по своему строению стероидами. Их объединили в одну группу, обозначив собирательным термином адренокортикосткероиды или, сокращенно, кортикоиды.
Стероидная природа различных веществ, содержащихся в коре надпочечников, сразу решила по крайней мере одну проблему. Кора надпочечников очень богата холестеролом, богаче любого органа, кроме головного мозга. Раньше это казалось головоломкой, но теперь стало ясно, что холестерол - это запас сырья, из которого надпочечники синтезируют различные кортикоиды.
Все биологически активные кортикоиды имеют одинаковый углеродный скелет, который отличается от углеродного скелета холестерола главным образом тем, что цепь атомов углерода, присоединенная к 17-му атому, укорочена на шесть атомов и содержит вместо восьми атомов углерода всего два. Таким образом, кортикоиды содержат по 21 атому углерода, а не 27, как холестерол.
Ниже приведена формула одного из кортикоидов, продуцируемых корой надпочечников. Все атомы в формуле пронумерованы с 1 до 21.
Обратите внимание, что этот кортикоид содержит в молекуле не один, как холестерол, а целых четыре атома кислорода. Два атома кислорода входят в состав гидроксильпых групп. Другие два соединяются с молекулой стероида двойной связью. Группа С=О была впервые обнаружена в простом органическом соединении - ацетоне. По этой причине все соединения, обладающие такой группой атомов, имеют в своем названии суффикс -он.Так как все важные кортикоиды несут в положении эту группу (вместо гидроксильный группы в молекуле холестерола), все они имеют в своих названиях суффикс он.Соединение, приведенное выше (Кендалл назвал его соединением В, а Реихштейн - веществом Н), называется теперь кортикостероном.
Одним из эффектов этого гормона является поддержание запасов гликогена в печени. Такое действие напоминает действие инсулина и противоположно эффекту глюкагона, показывая сложность гормонального баланса, регулирующего уровень глюкозы в крови.
Есть и другие кортикоиды, действие которых на организм похоже на действие кортикостеропа. Один из них - это тот гормон, который Кендалл называл соединением Е, а Рейхштейн - веществом Fa. В отличие от кортикостерона в его молекуле содержится 5-й атом углерода, присоединенный к 17-му атому углерода в форме гидроксильной группы. Кроме того, один из атомов кислорода присоединен к 1 1-му атому углерода не в виде гидроксилыюй группы, как в кортикостероне, а в виде карбонильной (ОО). Для химика такие различие определяется названием - 17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон. Когда это вещество стали применять в клинической практике по причинам, которых я вкратце коснусь, потребовалось более удобное название, и оно было найдено - на свет родился кортизон.
У двух кортикоидов в положении 11 отсутствует атом кислорода. Один из таких кортикоидов, который Рейхштейн выделил из надпочечников быка, отличался от кортикостерона именно отсутствием этого атома кислорода. Но вполне разумным причинам это соединение было названо дезоксикортикостероном или, сокращенно, ДОК. ДОК не занимается хранением глюкозы в печени, поле его деятельности поддержание водного и электролитного равновесия. Этот гормон стимулирует реабсорбцию соли в почечных канальцах и задерживает калий в клетках, поддерживая тем самым должный уровень внеклеточной жидкости.
Кортикоиды разделяют на две группы - на те, которые, подобно кортикостерону и кортизону, имеют в положении 11-й атом кислорода и называются глюкокортикоидами, поскольку регулируют содержание гликогена в печени, и на те, которые, подобно ДОК, не имеют атома кислорода в 11-м положении и называются минералокортикоидами, поскольку регулируют минеральный обмен.
Минералокортикоиды играют более важную роль в поддержании жизнедеятельности, чем глюкокортикоиды, поскольку было показано, что введение адреналэктомированным крысам ДОК позволяет дольше поддерживать их жизнь, чем введение кортикостерона.
В 1955 году, больше чем через десять лет после открытия четырех глюкокортикоидов и двух минералокортикоидов, произошло сенсационное открытие. Из надпочечников был выделен еще один минералокортикоид. Он вырабатывается корой надпочечников в очень малых количествах, чем и объясняется такая задержка с его открытием. Однако это очень мощный минералокортикоид. При испытаниях на адреналэктомированных крысах было показано, что он в 25 раз мощнее, чем ДОК.
Новый минералокортикоид отличался и необычным строением. Во всех других кортикоидах атом углерода в 18-м положении связан с тремя атомами водорода, образуя метильную группу. Было выяснено, что в новом соединении углерод-18 связан с атомом кислорода и атомом водорода. Эта группа называется альдегидной, поэтому соединение было названо альдостероном.
Кроме того, в отличие от других минералокортикоидов, альдостером содержит кислород в положении 11. Это должно делать альдостерон глюкокортикоидом, но такого не происходит благодаря тому, что альдегидная группа у 18-го атома связывается кислородом в 11-м положении и нейтрализует его. Видимо, в этом и заключается смысл существования альдегидной группы в положении 18.
Вся ситуация может показаться странной. Зачем помещать в положение 11 кислород, а потом конструировать молекулу таким образом, чтобы нейтрализовать этот атом? Почему бы просто не удалить этот атом? Почему это так, мы пока не знаем, но мы знаем, что присутствие атома кислорода в 11-м положении и его последующая нейтрализация позволили создать более мощный минералокортикоид, чем те, у которых нет атома кислорода в 11-м положении.
Различные кортикоиды - все вместе и по отдельности - можно использовать при недостаточности коры надпочечников, так же как используется инсулин при сахарном диабете. Это не делает кортикоиды столь же важными, как инсулин, поскольку заболевания надпочечников не так распространены, как диабет.
Естественно, что после выделения кортикоидов началось их всестороннее изучение и попытки применить при различных болезнях обмена веществ.
Действие гормонов бывает иногда столь разнообразным, что никогда нельзя заранее сказать, не окажет ли он какое-то непрямое действие, которое сможет облегчить те или иные симптомы, если не обеспечить излечение. Никто не замечал в кортикоидах ничего необычного до 1948 года, когда кортизон стал доступен в больших количествах. Американский врач Филипп Шоуэлтер Хенч, работавший в группе Кендалла, попробовал лечить кортизоном ревматоидный артрит. К его удивлению, кортизон оказал выраженный эффект. С его помощью удалось облегчить состояние и самочувствие больных.
Было о чем подумать. Артрит - это обездвиживающее и весьма мучительное заболевание. Он может поразить любого человека, и не существует методов его излечения. Всякое вещество, которое сможет облегчить боль и сделать возможными движения в суставах, прославится в веках, даже если и не наступит полного выздоровления. В связи с этим Хенч в 1950 году вместе с Кендаллом и Рейхштейном получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии.
Кортизон используется также для лечения кожных заболеваний, при лечении подагры. Его применяют и как противовоспалительное средство. Несмотря на это, в отличие от инсулина, кортизон так и не заслужил почетного звания спасителя человечества. При его применении всегда существует опасность развития нежелательных побочных эффектов. Врачи должны применять его с большой осторожностью. Наиболее консервативные из докторов вообще не применяют кортикоиды, если можно избежать их назначения.
Поскольку молекулы кортикоидов просты по сравнению со сложными белковыми цепями, появилась возможность экспериментировать и создавать синтетические стероиды, не существующие в природе. Вот только один пример. Был синтезирован стероид, в котором к атому углерода в положении 9 был присоединен атом фтора, в результате чего был получен глюкокортикоид в 10 раз более активный, чем любой из природных глюкокортикоидов. К сожалению, побочные эффекты при применении этого синтетического вещества тоже встречаются намного чаще и являются намного более выраженными.