Одновременно с Африканской войной продолжалось завоевание Италии. Зимой 536 г. Велисарий вернулся на Сицилию. В середине ноября римляне штурмом взяли Неаполь. Готский король Теодот был убит заговорщиками, а престол захватил Витигас. Но эта перемена уже не могла спасти готов. В ночь с 9 на 10 декабря 536 г. Велисарий вступил в Рим. Попытка Витигаса отбить город назад, несмотря на боле чем десятикратное превосходство в силах, оказалась неудачной. В конце 539 г. Велисарий осадил Равенну, а следующей весной столица готов пала. Они предложили Велисарию быть их королем, но полководец отказался. Тем не менее подозрительный Юстиниан отозвал Велисария из Италии и отправил сражаться с персами, которые в 540 г. внезапно напали на восточные провинции Византии. Следующие десять лет, когда империи пришлось одновременно вести три тяжелые войны, были самыми трудными в царствование Юстиниана. (Пркопий: “Войны Юстиниана”; 5,6).
Нападение персов на Сирию в 540 г. было внезапным и ошеломляющим. “Тогда же, – пишет Псевдо-Дионисий, – поднялся восточный ветер, то есть царство Персидское. Оно также усилилось и приготовилось к войне при помощи сильных народов всего Востока. Поднялись все цари земли восточной и направились на землю ромеев. Они прошли, разорили и покорили страну до великого города Антиохии и осадили его. Так как город возвел укрепления, чтобы оказать сопротивление врагу, то враг победил его, завоевал, разорил, сжег, пленил и разрушил до основания. Он унес даже мраморные плиты, которые были вделаны в стены и в дома, и весь город увел в плен”. После этого набега персидская армия отступила на свою территорию, но война, начавшаяся таким образом, продолжалась еще много лет, оттягивая на себя значительные силы империи. В том же году гунны (булгары) перешли Дунай, опустошили Скифию и Мезию. “По причине многочисленности их никто не мог устоять перед ними, – пишет Псевдо-Дионисий. – Они с таким презрением относились к этому царству, что послали сказать через послов: приговьте нам дворец ваш – вот мы идем туда. Так что страх напал на императора и на вельмож. Ворота дворца тотчас были заперты и укреплены железными цепями, как если бы город весь сдавался без боя и старались укрепить только дворец. Ничего подобного не было ни видано, ни слыхано с основания города.” Направленный против гуннов племянник императора Юст погиб. (Феофан: 531). Через три года те же булгары, напав на Грецию, дошли до предместий столицы. “Они прорвали внешнюю стену, разграбили и сожгли все предместья, – пишет Михаил Сириец,– пленили всех, кого нашли там и ушли. И опять пришли во второй и в третий раз. Потом, когда римляне собрались с силами против них, они истребили их всех мечом в битве.” Славяне, участвовавшие в этих походах сначала как союзники булгар, в дальнейшем продолжали свои набеги уже самостоятельно. Никакие укрепления не могли сдержать их страшного натиска. По свидетельству Прокопия, гунны, славяне и анты почти каждый год совершали набеги на Иллирию и Фракию и творили ужасающие насилия по отношению к тамошнему населению. Здесь было убито и порабощено столько людей, что вся эта область стала подобна Скифской пустыне. (Прокопий: “Тайная история”; 18).
В Италии дела римлян также шли неважно. В 541 г. готским королем сделался Тотила. Ему удалось собрать разбитые дружины и организовать умелое сопротивление немногочисленным и плохо обеспеченным отрядам Юстиниана. За пять последующих лет римляне лишились в Италии почти всех своих завоеваний. Опальный Велисарий в 545 г. опять прибыл на Апеннины, но уже без денег и войск, практически на верную смерть. Остатки его армии не смогли пробиться на помощь осажденному Риму, и 17 декабря 546 г. Тотила занял и разграбил Вечный город. Вскоре готы сами ушли оттуда и Рим ненадолго вернулся под власть Юстиниана. Обескровленная римская армия, не получавшая ни подкреплений, ни денег, ни продовольствия, стала поддерживать себя грабежом мирного населения. Это, как и восстановление суровых римских законов, привело к массовому бегству рабов и колонов, которые непрерывно пополняли войско Тотилы. К 550 г. он вновь овладел Римом и Сицилией, а под контролем Константинополя остались лишь четыре города – Равенна, Анкона, Кротон и Отранте. (Прокопий: “Войны Юстиниана”; 7). По свидетельству Прокопия, Италия к этому времени была разорена еще боле, нежели Африка. (Прокопий: “Тайная история”; 18).