Надо подчеркнуть, что негативная информация запоминается лучше, чем позитивная, поэтому большинство помнит случаи лейкемии, о которых трубили средства массовой информации, а вот огромный успех, достигнутый этими испытаниями, остался почти незамеченным. Десяток лет назад были опубликованы результаты долгосрочного наблюдения за девятью мальчиками из французского исследования, которым на тот момент было восемь—одиннадцать лет. Один из четырех детей, У которых в ходе этого испытания развился лейкоз, умер. Трое других успешно прошли курс химиотерапии и были среди семи детей, у которых наблюдалось долговременное восстановление иммунитета: более десяти лет они живут нормальной жизнью. Результаты лондонского исследования показывают аналогичное влияние на восстановление иммунитета, и только у одного ребенка развилась излечимая лейкемия.
Это опять свидетельствует о том, что избыточная доза вектора — не единственный фактор, воздействующий на результат генной терапии. Возможно, здесь еще играют роль некоторые индивидуальные особенности генома — все-таки мы все разные.
В 2016 году для использования на европейском рынке коммерческих медицинских препаратов было одобрено лекарство Стримвелис (Strimvelis), предназначенное для лечения комбинированного иммунодефицита. Около четверти века занял путь от первого эксперимента до клинического применения. Сегодня в мире коммерчески доступен целый ряд генно-терапевтических препаратов. Помимо упомянутых, это противоопухолевые препараты, зарегистрированные в Китае, — Гендицин (Gendicine, 2003 год) и Онкорин (Опсоппе, 2005 год), — пионеры одобренной официально генной терапии, и препарат, стимулирующий рост кровеносных сосудов, Неоваскулген (Neovasculgene, 2011 год), зарегистрированный в Российской Федерации, одним из разработчиков которого является автор этих строк.
Через несколько лет в США и Европе были зарегистрированы противоопухолевые препараты: Имлиджик (Imlygic) для лечения меланомы, Кимриа (Kymriah), Эскарта (Yescarta), Текартус (Tecartus) для лечения лимфом, а также Золгенсма (Zolgensma) для лечения спинальной мышечной атрофии.
Далеко не все генные препараты имели успех и оказались востребованными. Генный препарат Глибера (Glybera) для лечения нарушения липидного обмена был одобрен в Европе по цене около одного миллиона евро за курс лечения в 2014 году. Всего один человек сумел предоставить страховым компаниям необходимые бумаги для получения нужной суммы и препарата. Надо отметить, что в Европе потребителями этого вида лечения могут быть чуть более ста пятидесяти человек ежегодно. В 2017 году лицензию на данный препарат продлевать не стали, и он ушел с рынка. Но не только коммерция может быть причиной неуспеха. Летом 2020 года была опубликована информация о трех летальных исходах в ходе клинических исследований высокодозной генной терапии нейромиопатии — редкого заболевания, связанного с плохим развитием скелетных мышц. Негативный эффект введения вируса, послужившего вектором, сказался в данном случае на печени и желудочно-кишечном тракте. В группе низких доз негативных эффектов не было.
Давайте повторим вкратце суть метода генной терапии. Мы берем вирус — это некий генетический текст, вставляем в него ген — опять-таки целый фрагмент генетического текста, добавляем туда же регуляторную последовательность, и у нас получается терапевтический вектор, который мы направляем в клетки человека, чтобы они заработали по-другому — так, как нужно нам или как они работают в норме.
Генная терапия доказала свою эффективность, она будет развиваться и идти своим путем. В ней мы используем ДНК и гены как небольшие фрагменты текста. Сейчас исследователи могут работать с параграфами генетического текста — еще не на уровне каждой отдельной буквы-нуклеотида, но уже и не на уровне Целой книги или ее главы.
Рис. 5. Вирус-векторная терапия
Найти и обезвредить
Генная терапия — это выдающееся достижение человека, которое позволило, пусть не очень эффективно, но все же восстанавливать или изменять функцию гена за счет того, что его нормальная копия может быть внесена в организм в составе вектора. Пользуясь тем же сравнением с текстами на бумаге, мы должны «напечатать» целую страницу или параграф правильного генетического текста и «вклеить» дополнительно в книгу текст так, чтобы на этой странице (в этом параграфе) сохранилась функция гена и проявилась в виде синтезируемого белка. Благодаря созданию генной терапии, ученые научились работать с генетическим текстом, но не путем коррекции одиночных букв, а используя достаточно большие фрагменты. Поэтому приходится вставлять целиком новый, правильный фрагмент, а неправильный при этом никуда не исчезает.