Структура антител
Теперь кратко рассмотрим структуру молекулы антитела. Все антитела имеют общий план строения — это белки, состоящие из нескольких субъединиц. На рис. 3.2 показано строение наиболее обычного антитела, называемого IgG. Эта структура была впервые описана в 1960-е годы в лаборатории Джералда Эдель-мана (Edelman) и Родни Портера ( Porter), которые были удостоены Нобелевской премии в 1972 г. Антигенсвязывающий центр состоит из вариабельных (V) областей тяжелой (Н) и легкой (L) белковых цепей, объединенных в HL-гетеродимер. Каждая молекула антитела состоит из двух идентичных HL ге-теродимеров, кроме пентамера IgM, у которого десять HL-гете-родимеров (рис. 3.2 и 3.5). Константная (постоянная) С-область молекулы запускает лизис (разрушение) или фагоцитоз (поглощение фагоцитом) чужих бактериальных клеток и частиц после связывания с ними антитела (рис. 3.1).
Рис. 3.5. Строение пентамерной молекулы IgМ антитела, состоящей из 10 HL-гетеродимеров (5 мономеров молекулы IgМ). Подробности в табл. 3.1. Каждый антигенсвязывающий центр имеет невысокую аффинность, но связывание во многих центрах увеличивает среднюю авидность антитела (см. рис. 3.7).
По правилам традиционной генетики для кодирования Н-цепи антитела нужен один ген, а для кодирования L-цепи — другой. Достаточно ли в нашем геноме ДНК для кодирования всех специфичных антител (скажем, миллиона)? Этот важный вопрос был поставлен в 1960-е годы Мелвином Коном (Cohn) и другими учеными сразу после расшифровки генетического кода. Этот вопрос и проблема механизма аутотолерантности заставили усилить внимание к стратегии, которой должна следовать иммунная система при создании того разнообразия связывающих антигены рецепторов, которое необходимо для борьбы с инфекционными заболеваниями. Стратегия ли это «зародышевой линии», при которой все специфичные антитела закодированы в яйцеклетках и сперматозоидах? Или же иммунная система использует особую «соматическую» стратегию, при которой гены в лимфоцитах мутируют или случайно рекомбинируют, образуя дополнительное разнообразие в репертуаре HL-центров?
В 1960-е и начале 1970-х годов среди ученых, придерживающихся этих двух принципиально различных мнений, происходили кратковременные, но частые теоретические сражения. Тем не менее к концу 1970-х годов благодаря молекулярно-ге-нетаческим работам Сусуми Тонегава (Tonegawa), получившего в 1987 г. Нобелевскую премию, эта проблема была в основном решена. Сейчас мы знаем, что часть разнообразия создается генами зародышевой линии, но случайные соматические процессы (рекомбинация и мутация) также необходимы для образования гигантского разнообразия антител и рецепторов Т-клеток. То есть, в течение жизни наш организм «учится» бороться с многочисленными захватчиками и создает в лимфоцитах много новых ДНК-последовательностей, кодирующих антитела. Далее мы обсудим данные, указывающие на то, что ДНК-последовательности из лимфоцитов могут быть включены в половые клетки и переданы следующим поколениям.
Теперь мы конкретизируем основные элементы проблемы создания репертуара антител и молекулярные детали иммунного ответа. Тяжелая цепь каждого антитела представляет собой белок, состоящий примерно из 400 аминокислот (100 в V-обла-сти и 300 в С-области), а каждая легкая цепь состоит примерно из 200 аминокислот (100 в V-области и 100 в С-области). Так как каждая аминокислота определяется кодоном из трех оснований (приложение), в последовательности ДНК, необходимой для кодирования каждого HL-гетеродимера, должно быть по крайней мере 1800 (600 • 3) оснований при условии, что и Н-, и L-це-пи кодируются традиционными генами. Если существует 1 млн. разнообразных антител (по современным представлениям эта оценка разумна), это означает, что в геноме человека почти 2 млрд. (1800 • 1 000 000 или 1,8 • 109) оснований кодируют только возможный репертуар антител. Даже если ограничиться только существенной информацией, то есть V-областями, а именно они составляют антигенсвязывающий центр, то это число уменьшится до 0,6 • 109 оснований. А весь геном человека содержит максимум 3—4 млрд. оснований! Таким образом, по самым минимальным оценкам, от 1/6 до 1/2 всей ДНК должны кодировать молекулы антител!