Модель миграции В-лимфоцитов памяти: приложения для генов «домашнего хозяйства»
Могут ли соматические клетки проникать в репродуктивные органы и, таким образом, вступать в тесный физический контакт с половыми клетками? По мнению Гарри Ротенфлу роль такого «связника» могут играть В-лимфоциты. Они способны мигрировать в репродуктивные ткани самцов и самок, доставляя возникшие в соме мутантные информационные ДНК-последовательности вариабельных областей к мужским и женским гаметам (сперматозоидам и яйцеклеткам). Для этого, возможно, требуются в качестве генного вектора или источника обратной транскриптазы эндогенные ретровирусы. А может быть, они и не нужны.
Из модели Ротенфлу вытекает одно возможное следствие: мигрирующий В-лимфоцит потенциально способен служить транспортным средством для доставки ДНК-последовательностей любых генов в зародышевую линию. Данные, рассмотренные в гл. 2, предполагают возможность того, что эндогенная ретровирусная обратная транскриптаза могла бы продуцировать кДНК копии клеточных генов, которые еще содержат инт-роны (некодирующие последовательности). Это может быть кДНК других, не имеющих отношение к антителам генов, экс-прессирующихся в В-клетке. Их могут быть сотни. Это могут быть гены, принадлежащие и к семействам тканеспецифичных генов, которые определяют функции лимфоцитов, и гены «домашнего хозяйства», обеспечивающие жизнедеятельность клетки. Белковые продукты большинства генов «домашнего хозяйства» высоко консервативны. Многие из этих генов эволюционно очень древние, они необходимы для функционирования клетки. (К ним относятся, например, гены, контролирующие энергетические пути, синтез новых мембран, репликацию хромосомной ДНК, а также упаковку молекул ДНК в хромосомах.)
По определению, пока не появится редкая полезная для генов «домашнего хозяйства» мутация, такие гены должны иметь ДНК-последовательность, которая сохраняет функцию генного продукта (обычно белка). Ожидается, что в ретротран-скриптах (кДНК) должны часто встречаться замены оснований вследствие ошибок процесса копирования от ДНК к РНК и обратно. Часть таких замен оснований в кДНК должна быть молчащей (например, замена основания в третьем положении), и не влиять на аминокислотную последовательность кодируемого белка из-за вырожденности генетического кода (см. приложение). Остальные замены оснований должны изменять аминокислотную последовательность белка и обычно они оказывают вредное влияние на функцию белка [14]. Вероятнее всего, такие замены уменьшают приспособленность любого организма, несущего мутантный ген, и естественный отбор будет элиминировать такие мутации. Однако гены с молчащими заменами должны сохраняться. Итак, тот факт, что функция генов «домашнего хозяйства» должна сохраняться, приводит к очевидному предсказанию: предполагается, что в таких генах доля молчащих замен будет больше, чем ожидается из предположения об отсутствии отбора среди мутаций. Такая картина согласуется с кДНК, построенной по матрице про-мРНК, включенной в ходе эволюции в зародышевую линию (однако повышенный уровень молчащих замен можно объяснить также с неодарвинистских позиций, предполагающих отбор против мутаций в зародышевой линии, приводящих к замене аминокислоты).
Сейчас необходим детальный анализ генов «домашнего хозяйства» в свете идеи обратной связи соматических и половых клеток. Можно сделать несколько интересных предсказаний, и предварительный анализ показывает, что они подтверждаются!. Например, модель передачи генов от сомы к зародышевой линии, основанная на мобильных клетках, предсказывает, что уровень замен оснований в генах «домашнего хозяйства» и в тканеспецифичных генах, экспрессирующихся в В-лимфоцитах (а их много), должен быть выше, чем в генах, экспрессирующихся в немобильных клетках. Богатым источником данных могли бы быть тканеспецифичные гены, которые кодируют цитокины и поверхностные белки только лимфоцитов. В этих генах участки ДНК, которые транскрибируются в РНК и транслируются в белок, должны иметь более высокую эволюционную скорость замен оснований, чем нетранскрибируемые/нетранслируемые участки. Эта модель также предсказывает интенсивность рекомбинационного сигнала Уайлера (след вторжения сомы в зародышевую линию) в разных группах гомологичных генных последовательностей (гл. 6). Сигнал Уайлера будет слабее в семействах не-иммуноглобулиновых генов, так как они не должны подвергаться соматическим гипермутациям. Следовательно, они не должны часто проходить через склонную к ошибкам информационную петлю ДНК-РНК-ДНК.