Градът е основан от Юлий Цезар през 59 г. пр. н. е. като селище за римски ветерани. Бил наречен Флоренция или „цветуща“. Около 250 г. пр. н. е. един арменски принц на име Миниато, който се връщал от поклонение в Рим, се настанил на един от околните хълмове и заживял като отшелник в пещера, откъдето проповядвал на варварите в града. По време на християнските гонения при император Деций, Миниато бил арестуван и обезглавен на градския площад. Легендата разказва, че той вдигнал главата си, сложил я на раменете си и тръгнал към хълма, за да умре достойно в пещерата си. Днес на това място се намира една от най-красивите църкви в римски стил в Италия — „Сан Муниато ал Монте“, — която се издига над града и околните хълмове.
През 1302 година Флоренция прогонила Данте, което никога не било забравено. За отмъщение той населил ада с бележити флорентинци и запазил за тях най-изтънчените мъчения.
През четиринайсети век Флоренция забогатяла от търговията с вълнени платове и банково дело, а в края на века вече била един от петте най-големи града в Европа. В зората на петнайсети век Флоренция става свидетел на един от онези необясними взривове на гениалност, които са се случвали само пет-шест пъти в човешката история. По-късно той ще бъде наречен Ренесанс, „възраждане“, последвало продължителния мрак на Средновековието. В периода между раждането на Мазачо през 1401 и смъртта на Галилео през 1642 година, флорентинците всъщност създали съвременния свят. Те революционизирали изкуството, архитектурата, музиката, астрономията, математиката и навигацията. Поставили основите на съвременната банкова система чрез изобретяването на акредитива. Златният флорин, с изображението на флорентинската лилия от едната страна и Йоан Кръстител, облечен с власеница, от другата, става официална монета на Европа. В този град, построен на неплавателна река, без излаз на море, се раждат брилянтни навигатори, които изследват и картографират Новия свят, а един от тях дал името си на Америка.
Дори нещо повече, Флоренция развила самата идея за модерния свят. С началото на Ренесанса Флоренция отхвърлила игото на средновековните схващания, според които Бог е центърът на вселената и човешкото съществувание на земята е просто мрачен, мимолетен преход към бъдещия цветущ живот. Ренесансът поставил човешкия род в центъра на вселената и обявил настоящия живот за основното събитие. Развитието на западната цивилизация се променило из основи.
Флорентинският Ренесанс се финансирал изключително от един род, Медичите. За пръв път фамилията става известна през 1434 година, под предводителството на Джовани ди Бичи де Медичи, изключително богат флорентински банкер. Медичите управлявали града задкулисно, посредством находчива система от патронажи, съюзи и влияние. Въпреки меркантилизма си, още от самото начало фамилията започнала да налива пари в изкуството. Правнукът на Джовани Лоренцо Великолепния е истински образец на определението „ренесансов човек“. Още като дете Лоренцо се проявил като изключително талантлив, получил най-доброто образование, което може да се купи с пари, станал един от най-добрите участници в турнири, изкусен ловец със соколи и ловджия, занимавал се с развъждане на състезателни коне. Ранни портрети на Лоренцо Великолепни показват напрегнат млад мъж със смръщени вежди, голям нос и права коса. Той поел управлението на града през 1469 година след смъртта на баща си, когато бил едва на двайсет години. Лоренцо се обградил с хора като Леонардо да Винчи, Сандро Ботичели, Филипино Липи, Микеланджело и философа Пико дела Мирандола.