При достижении удовлетворительного терапевтического эффекта назначенный препарат оставляют на неопределенно долгое время, в ряде случаев — пожизненно. Как правило, достигнутое в начале терапии улучшение сохраняется в течение 6-12 мес. Затем, в силу естественного прогрессирования заболевания, возможно нарастание выраженности когнитивных и других нервно-психических расстройств. Последнее, однако, не говорит об «истощении» терапевтического эффекта, так как в отсутствие ацетилхолинергической терапии прогрессирование нервно-психических расстройств идет более быстрыми темпами. Отмена препарата допустима лишь на стадии тяжелой деменции, когда нет уверенности в его эффективности. Однако и в этих случаях отмена ацетилхолинергического препарата должна быть постепенной и осторожной.
Приблизительно у 10–15 % пациентов, получающих ацетилхолинергическую терапию, возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, потери аппетита и снижения веса. В этих случаях рекомендуется уменьшить используемую дозу препарата, так как побочные эффекты носят дозозависимый характер. Однако в тех случаях, когда побочные эффекты препятствуют достижению терапевтической дозы, используемый препарат следует поменять на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, который может обладать лучшей переносимостью. Особая осторожность необходима при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы у пациентов с заболеваниями печени, синдромом слабости синусового узла, брадикардией, бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсией. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности (табл. 2.2)
Таблица 2.2
Показания, противопоказания и побочные эффекты ацетилхолинергической терапии (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин)
| Показания | Абсолютные противопоказания | Относительные противопоказания | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|
| БА | • Печеночная недостаточность | Синдром слабости синусового узла | Головокружение |
| Сосудистая деменция | Почечная недостаточность | Брадикардия | Тошнота |
| Смешанная Деменция | Тяжелая бронхиальная астма | Рвота | |
| Деменция с тельцами Леви | Обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки | Диарея | |
| Деменция при болезни Паркинсона | Неконтролируемая эпилепсия | Анорексия | |
| Заболевания печени | Потеря веса |
Из неацетилхолинергических препаратов доказанной эффективностью при когнитивных нарушениях различной этиологии обладает мемантин [2, 16]. Мемантин представляет собой обратимый блокатор постсинаптических НМДА-рецепторов глутамата. Применение мемантина повышает порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не блокирует глутаматергический синапс полностью. Другими словами, при воздействии мемантина для передачи возбуждения необходимы более значительные концентрации глутамата в синаптической щели. Известно, что при БА, сосудистой мозговой недостаточности и других церебральных заболеваниях с картиной тяжелых когнитивных нарушений активность глутаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиатора. Таким образом, применение мемантина при когнитивных нарушениях различной этиологии способствует нормализации паттерна глутаматергической передачи, что лежит в основе нейропротекторного и положительного симптоматического эффекта данного препарата.
Данные рандомизированных исследований и опыт широкого клинического применения свидетельствуют, что применение мемантина способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов с деменцией, повышению их адаптации в повседневной жизни, уменьшает бремя родственников в связи с уходом за пациентами. Показаниями к применению мемантина на сегодняшний день является деменция, связанная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сосудистая и смешанная сосудисто-дегенеративная деменция, болезнь Паркинсона с деменцией. Активно исследуется эффективность мемантина при других нозологических формах деменции, а также при недементных (умеренных) когнитивных нарушениях.
Мемантин в целом обладает хорошей переносимостью, не влияет на частоту сердечных сокращений, может применяться в терапевтических дозах при заболеваниях печени и почек, не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Однако изредка данный препарат оказывает легкий психоактивирующий эффект, поэтому его нецелесообразно назначать на ночь. Ограничением к применению мемантина является неконтролируемая эпилепсия.
Доза мемантина титруется в начале терапии по следующей схеме:
• 1-я неделя — 5 мг 1 раз в день, утром;
• 2-я неделя — 5 мг 2 раза в день, утром и днем;
• 3-я неделя — 10 мг утром, 5 мг днем;
• 4-я неделя и далее постоянно — 10 мг 2 раза в день, утром и днем. Возможно дальнейшее повьшение дозы препарата до 30 мг/сут.
Мемантин может назначаться в качестве монотерапии или в комбинации
с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, комбинированная терапия оказывает максимально выраженный положительный эффект. Лекарственного взаимодействия между ингибиторами ацетилхолинэстеразы и мемантином не возникает. Целесообразно назначать комбинированную терапию при недостаточной эффективности одного из препаратов, а также при уменьшении эффективности монотерапии в силу естественного прогрессирования заболевания.
Лечение недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушений.
Применение ацетилхолинергических препаратов в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений дало противоречивые результаты, что, возможно, связано с тем, что развитие ацетилхолинергической недостаточности является относительно поздним событием патогенеза церебральных заболеваний. Однако этот вопрос продолжает обсуждаться и требует дальнейшего исследования. Поэтому на этапе легких и умеренных когнитивных нарушений более целесообразно воздействие на другие нейротрансмиттерные системы: глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и др.
К настоящему времени накоплен значительный клинический опыт применения дофаминергического и норадренергического препарата пирибедила при легких и умеренных когнитивных нарушениях возрастного и/или сосудистого характера [3]. Пирибедил является агонистом D2/D3-рецепторов к дофамину и блокатором пресинаптических а2-адренорецепторов. Применение пирибедила способствует усилению не только дофаминергической, но и норадренергической нейротрансмиссии, что весьма выгодно с клинической точки зрения. Известно, что в процессе старения активность дофаминергической системы уменьшается, что коррелирует со снижением активности и гибкости интеллектуальных процессов и концентрации внимания. В то же время активация норадренергической системы играет одну из ключевых ролей в процессе запоминания новой информации. Клинические данные свидетельствуют, что на фоне применения пирибедила в дозе 50-100 мг/сут. у пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями отмечается улучшение памяти, внимания, интеллектуальных процессов и психомоторных функций.