В «Проспекте», написанном Дидро и Д’Аламбером, раскрывается цель издания: собрать все достижения в области наук и искусств (здесь издатели указывают на Ф. Бэкона как на мыслителя, у которого они заимствовали эту идею). Но кроме того, Дидро предпринимает попытку, которую не делал до него никто, — систематически представить также и развитие ремесел. Для этого он лично посещает самые разнообразные мастерские, изучает производство различных предметов (тканей, бумаги и т. д.), учится делать их сам.
История «Энциклопедии» — это история почти всей жизни Дидро. Мысль об ее издании зародилась в его уме в 1745 г., первый том вышел в 1751 г., когда ему было 38 лет, а все издание с гравюрами и рисунками было завершено к 1772 г. (без участия Дидро до 1780 г. вышло в свет несколько дополнительных томов текста и иллюстраций к ним, а также два тома указателей).
После опубликования второго тома «Энциклопедия» была запрещена. Поводом для этого послужила защита диссертации одним из друзей Дидро и возможным автором ряда статей по вопросам богословия — аббатом де Прада. Де Прада был публично обвинен в неверии, его диссертация была отвергнута, и это дало иезуитам основание для нападок на «Энциклопедию». На вышедшие тома правительство наложило запрет и передало в руки иезуитов дальнейшее издание; однако те не смогли справиться с этой задачей, вследствие чего Дидро и Д’Аламбер без Официального разрешения властей вернулись к своей работе. Настоящая трагедия разыгралась после выхода в свет седьмого тома, в котором была опубликована статья Д'Аламбера «Женева». В этой статье он противопоставлял религиозному фанатизму веротерпимость, которая, по его мнению, имела место в религиозной общине Женевы. Д’Аламбер отстаивал также права искусства, в частности театра, в деле просвещения. Поднялся общественный скандал, в котором оказался замешанным и один из ближайших друзей Дидро — Руссо. Уже и раньше у Руссо возникали разногласия с энциклопедистами по вопросам веры, после статьи Д’Аламбера он публично порывает с ними. Ссора бывших единомышленников стала предвестницей обнаружившихся у них позже политических и идейных разногласий и тяжело сказалась на дальнейшей судьбе «Энциклопедии».
В 1758 г. вышла книга Гельвеция «Об уме», которая в следующем году была осуждена парламентом на сожжение. Печатание «Энциклопедии» вновь было приостановлено, так как между ее идеями и книгой Гельвеция было найдено много общего. Несколько раньше, в 1757 г., король издал суровую декларацию, в которой говорилось, что все, кто будет изобличен в составлении либо в поручении составлять и печатать сочинения, содержащие нападки на религию, покушающиеся на королевскую власть или стремящиеся нарушить спокойствие и порядок в стране, будут караться смертной казнью. В 50-е годы были казнены Ж. Калас и Ж. Ла Барр, обвиненные в преступлениях против католической религии, — из этого можно заключить, как опасно в то время было выпускать запрещенные книги. Для Дидро самое тяжелое в этой ситуации заключалось в том, что Д’Аламбер, не выдержавший постоянной травли и тревог, опасности и напряженной работы, отказался от редакторства. Тщетно Дидро уговаривал его продолжать работу; тот согласился лишь закончить руководство математическим отделом. Вольтер предлагал Дидро последовать примеру Д’Аламбера или по крайней мере перенести издание «Энциклопедии» в одну из «просвещенных» монархических стран — Россию или Пруссию, но Дидро отказался. Считая, что работает прежде всего для Франции, он не мог покинуть ее; не мог не только потому, что здесь у него было 50 хорошо обученных и грамотных наборщиков, участвующих в работе над «Энциклопедией», но также и потому, что здесь остались его друзья, общение с которыми ему было необходимо для того, чтобы мыслить и писать.
В 1759 г. была начата тайная работа по дальнейшему выпуску «Энциклопедии». В течение долгих лет вся тяжесть этой работы лежала на плечах одного Дидро. В 1765 г. были выпущены сразу 10 томов печатного текста, а гравюры и рисунки вышли позже, в 1772 г. Но по окончании работы Дидро ждал еще один тяжелый удар — оказалось, что последние тома непосредственно перед печатанием были «исправлены» осторожным Лебретоном и вышли в изуродованном виде. По свидетельству друга Дидро — М. Гримма, тот рыдал от скорби и отчаяния, обнаружив, что статьи, которые он сам исправлял и переделывал, во многом искажены.