С центром города Васильевский остров соединял наплавной Исаакиевский мост, ведший к Исаакиевской церкви и впервые наведенный в 1727 году. В середине XVIII века построили деревянный Тучков мост, соединивший остров с Петербургской стороной.
К середине XVIII века стала явной невозможность сохранить административный центр столицы на Васильевском острове из-за его изолированности. Усиленно застраивалась левобережная, материковая сторона; там и формировался центр города. А для острова утрата прежней роли обернулась сужением масштабов строительства. В 1767 году был утвержден план разделения его территории на городскую часть, предместье и пригород. Граница города пролегла между 12-й и 13-й линиями. Предместье охватывало остальную застроенную часть по 12-ю линию, тяготеющую к берегу Большой Невы, и Галерное селение. Большие площади остались в «выгонных землях». Однако в конце XVIII века большинство территорий вернули в городскую черту, а в 1808 году присоединили и Гавань.
Экономическое развитие острова первоначально целиком связывалось с деятельностью морского торгового порта. Со второй половины XVIII века ощутимым становился и вес промышленности. Предприятия располагались преимущественно на берегах рек. С 1780-х годов на южной оконечности, в Чекушах, начал складываться промышленный район. На проложенной вдоль берега улице – нынешней Кожевенной линии – открывались прядильные и кожевенные фабрики. К ним от Большого проспекта проложили Косую линию.
С утратой ведущей административной роли Васильевский остров потерял, казалось, все преимущества перед другими городскими частями. Однако оставалось важное географическое положение в дельте Невы перед Петропавловской крепостью и Зимним дворцом с его парадной набережной. Поэтому серьезное значение для столицы приобретало архитектурное оформление Стрелки и набережной Большой Невы. В конце XVIII века эту задачу решали такие выдающиеся зодчие, как Ж.-Б. Валлен-Деламот – автор здания Академии художеств, Д. Кваренги, по проектам которого были построены Академия наук и Новобиржевой гостиный двор и возводилось первое здание Биржи, Ф.И. Волков – автор здания Морского кадетского корпуса. В начале XIX века А.Н. Воронихин построил Горный институт, а Ж. Тома де Томон – не менее величественное здание Биржи. В начале 1830-х годов завершилось формирование ансамблей Стрелки и парадных набережных Большой Невы, создавших архитектурный образ Васильевского острова, закрепивший его значение как части общегородского центра.
В первые десятилетия XIX века возросло каменное строительство на острове. Двух– и даже трехэтажные дома появились не только на набережной Большой Невы и 1-й линии, но и за Малым проспектом. Вместе с тем деревянная застройка все еще была основной на большинстве линий и проспектов и, конечно, в Гавани. Она представляла собой одноэтажные, реже двухэтажные дома с жилыми флигелями, служебными строениями и сараями. В глубину участка тянулись огороды и сады. Как каменные, так и деревянные дома сдавались внаем, но чаще съемщикам предоставляли квартиры или комнаты. Только в 1830-х годах стали появляться первые «доходные» дома, построенные специально для сдачи квартир.
Незастроенными оставались огромные территории: Смоленское поле – между Большим проспектом и Смоленским кладбищем, Портовое поле – севернее Галерного селения и западная часть острова Голодая.
Во второй половине XIX века Стрелка и набережные стали тесны для морского порта в условиях стремительно возраставших объемов торговли и промышленного производства. С 1880-х годов портовые службы стали переезжать на Гутуевский остров (нынешний Кировский район). А на Васильевском вплоть до революции оставались Фондовая биржа, Министерство торговли и промышленности, ряд финансовых учреждений. Те здания, которые освободились, перешли к Академии наук. Остров стал местом жительства большинства крупных ученых, научным и учебным центром столицы.
Неизвестный художник. Нева у Стрелки Васильевского острова. 1810-е гг.
Наряду с ведущими военными и гражданскими учебными заведениями здесь возникли также учебно-воспитательные заведения: широко известные Патриотический и Елизаветинский женские институты, Ларинская и Василеостровская гимназии, ряд частных гимназий.
Быстро формировались промышленные зоны. В Чекушах – кожевенное и текстильное производства, Балтийский судостроительный и Кабельный заводы. В промышленный пояс Смоленки и Малого проспекта вошли военный Трубочный завод, электромеханический Сименса и Гальске, Подковный, ряд чугунолитейных, белил и красок. Промышленным стало и развитие острова Голодая. Здесь возникли канатная, кожевенная, ткацко-красильная и бумажная фабрики.