Фильм «Люди и звери» вышел на широкий экран в 1962 году и стал лидером проката: 3-е место - 40,33 млн. зрителей.
В том же году на экраны страны вышли еще два фильма, в которых Никоненко сыграл небольшие роли: «Жизнь сначала» (ТВ) и «Сердце не прощает». Затем фильмы с участием Никоненко пошли один за другим: «Это случилось в милиции» - 1963, «Так я пришел» - 1965, «Звонят, откройте дверь», «Крылья» - 1966, «Звезды и солдаты», «Журналист» - 1967 (Александр Реутов - первая заметная роль актера), «Красная площадь», «Преступление и наказание», «Странные люди», «Освобождение» - 1970 и др.
В 1968 году Никоненко поступил на режиссерский факультет ВГИКа, в мастерскую все тех же С. Герасимова и Т. Макаровой. Во время учебы там познакомился со студенткой актерского факультета Екатериной Ворониной. К тому времени Никоненко уже успел развестись со своей первой женой и, видимо устав от холостяцкой жизни, решил приударить за юной студенткой. Однако та оказалась девушкой с характером. Ухаживания взрослого и именитого мужчины она восприняла довольно сдержанно и в общении с ним старалась во всем подчеркивать свою независимость. К примеру, когда Никоненко приглашал ее в театр, она всегда платила за билет сама. Так продолжалось несколько лет, пока в 1972 году неприступная крепость наконец не сдалась. Свадьбу сыграли 14 июля. В 1973 году родился сын, которого родители назвали редким именем Никанор.
В том же году Никоненко исполнил одну из лучших своих ролей в кино - в фильме Сергея Урусевского «Пой песню, поэт» он сыграл Сергея Есенина. Стоит отметить, что первоначально на роль планировалось пригласить популярного в те годы актера Олега Видова, которому активно протежировала Галина Брежнева (она была подругой его жены). Госкино было согласно с тем, чтобы снимался Видов, но против был режиссер - Урусевский. В конце концов ему удалось отстоять свое мнение и снять фильм с другим актером - с Никоненко. Скажем честно, он фильм не испортил. Говорят, даже Л. Брежневу, который очень любил Есенина, исполнение роли Никоненко понравилось. В 1974 году актеру присвоили звание заслуженного артиста РСФСР.
В 1973 году состоялся и режиссерский дебют Никоненко - он снял короткометражную картину «Петрухина фамилия», в котором выступил не только в роли режиссера, но и сценариста и исполнителя главной роли. Фильм был удостоен главных призов на фестивалях короткометражных фильмов в Оберхаузене (ФРГ) и Гренобле (Франция). После столь успешного дебюта режиссерские работы Никоненко стали выходить одна за другой: «Птицы над городом» (1974), «Трын-трава» (1975), «Целуются зори» (1977), «Цыганское счастье» (1981), «Люблю. Жду. Лена» (1984) и др. Во всех своих картинах Никоненко исполнял одну из ролей: центральную или второго плана.
Из других работ Никоненко в кино назову следующие: «За облаками небо» (1973), «Там, за горизонтом» (1976), «Неоконченная пьеса для механического пианино» (1977) и др.
В 1976 году С. Никоненко был удостоен премии Ленинского комсомола за создание образов современников в кино.
В начале 80-х годов Никоненко сыграл в двух совершенно разных по жанру фильмах, которые принесли ему новую волну зрительского успеха. В боевике Самвела Гаспарова «Шестой» он сыграл начальника милиции Глодова, сумевшего с группой активистов уничтожить банду неуловимого Вахромеева (в этой роли снялся Михаил Козаков). В прокате 1982 года «Шестой» занял 16-е место, собрав 24,7 млн. зрителей.
Еще большей удачей для актера стала роль инспектора ГАИ Зыкова в фильме Эльдара Уразбаева «Инспектор ГАИ» (1983). Прекрасное актерское трио в лице Сергея Никоненко, Олега Ефремова и Никиты Михалкова сделало эту картину по-настоящему зрелищной. В то время как большинство так называемых «милицейских» фильмов вызывали у широкого зрителя стойкую аллергию, «Инспектор ГАИ» стал приятным исключением из общего правила.
Затем Никоненко снялся еще не в одном десятке картин, доведя общее количество фильмов, в которых играл, до 113 (на март 1998-го). Назову лишь некоторые из них: «Была не была» - 1986, «Лиловый шар», «Уполномоченный революцией» (ТВ), «Елки-палки» (реж. С. Никоненко) - 1987, «Завтра была война» (за главную роль в этом фильме Никоненко был удостоен Золотой медали им. Довженко) - 1988, «В знак протеста» (ТВ), «Сталинград», «Пиры Валтасара» - 1989, «Бес в ребро», «Красное вино победы» - 1990, «Умирать не страшно», «Виват, гардемарины» - 1991, «Анкор, еще анкор!», «Хочу в Америку» (реж. С. Никоненко), «Игра всерьез», «Брюнетка за 30 копеек», «Хочу вашего мужа», «В поисках золотого фаллоса», «Похождения Чичикова» - 1992,и др.