В эти же годы Грозный вновь ищет способ овладеть Ливонией. В мае 1570 г. в Москве с почетом принимают датского принца Магнуса и предлагают ему на правах вассала Русского государства стать королем Ливонии. Москва обещала новому правителю военную помощь, а для себя добивалась свободы сношений и торговли через территорию его будущих владений. Это решение подсказывалось внешнеполитическими обстоятельствами: в 1569 г. была провозглашена Люблинская уния, по которой Литва и Польша сливались в одно государство — Речь Посполитую. Пока она не вступила в борьбу за Ливонию, московское правительство спешило выступить против другого претендента на ливонские земли — Швеции, однако Магнусу и его русским союзникам не удалось овладеть Ревелем: датский король не оказал помощи Магнусу и даже заключил союз со шведским королем, а тревожное положение на южных рубежах Русского государства, которым по-прежнему угрожал Крым, не позволило направить под Ревель достаточные силы.
1571 — Изменники — дети боярские из Белева, Калуги и Каширы (Кудеяр Тишенков, Окул Семенов, Ждан и Иван Васильевы и другие) убедили крымского хана Девлет-Гирея, что наступило удобное время для похода на Москву, так как русское войско находится в Ливонии. Девлет-Гирей двинулся к Туле, а оттуда к Серпухову, под которым разбил отряд опричного войска. Иван Грозный вышел, было, ему навстречу, но затем, видимо, не решившись принять бой из-за малочисленности своего войска, уехал через Александрову слободу в Ростов.
23 мая хан неожиданно появился под стенами Москвы. Крымцам удалось поджечь город. Из-за сильного ветра пожар быстро распространился, и столица выгорела за три часа. В Кремле сгорели церкви и деревянные дворцы, взорвалась Пушечная изба, дотла выгорел Китай-город. Воевода И. Д. Бельский был ранен в стычке с татарами за Москвой-рекой, а затем, вернувшись в свое подворье, задохнулся там от дыма. Пожар имел катастрофические последствия. Современники называли число погибших от 120 до 300 тысяч человек. Во всяком случае трупы вывозили с пепелищ в течение месяца. Крымцы ушли в свои степи, уводя огромный полон.
Возвратившийся в столицу Грозный поспешил найти виновных: был казнен деверь царя — командующий опричным войском Михаил Черкасский; был утоплен боярин В. И. Темкин-Ростовский, отвечавший за оборону Москвы. По приказу Ивана его лекарь Бомелей отравил дворецкого И. Ф. Гвоздева-Ростовского, спальника Григория Борисовича Грязного и до ста других опричников.
А вскоре после этого национального бедствия Грозный устраивает в Александровой слободе грандиозный смотр невест, на который свезли до 2 тысяч претенденток. Выбор царя пал на Марфу, дочь коломенского сына боярского Василия Собакина. 28 октября она стала царицей, а уже 13 ноября болезненная Марфа скончалась.
4 ноября на Евдокии Сабуровой женился сын царя — Иван.
1572 — Окрыленные успехом минувшего года — сожжением Москвы — крымские татары намеревались осуществить новый поход и добиться вассальной зависимости Русского государства. Девлет-Гирей собрал огромную армию в 40—50 тысяч человек. Противостоявшие ему войска насчитывали чуть более 20 тысяч. В июле татары подошли к Туле и пытались переправиться через Оку выше Серпухова. Задержать их не удалось, и крымцы двинулись по серпуховской дороге на Москву. Но командовавшему передовым полком молодому князю Д. И. Хворостинину удалось отбросить авангард татарского войска, возглавлявшийся сыновьями Девлет-Гирея. Лишь когда хан послал им на помощь двенадцатитысячный отряд, татары оттеснили Хворостинина к Серпухову. Тем временем воевода М. И. Воротынский укрыл свой Большой полк в подвижной крепости («гуляй-городе») «на Молодех», в 45 км от Москвы. Когда 30 июня туда подошли преследовавшие Хворостинина татары, они попали под ожесточенный артиллерийский огонь и понесли значительные потери. К тому же в сражении у стен гуляй-города был взят в плен татарский воевода Дивей-мурза. Решающее сражение произошло 2 августа. Татары пошли на штурм гуляй-города, который оборонял Хворостинин, оставшийся там с небольшим отрядом наемников и артиллерией, а тем временем незаметно покинувший крепость Воротынский напал на противника с тыла. Татары в панике отступили. Девлет-Гирей бежал в степь, брошенное им войско рассеялось: частично оно погибло в бою, многие утонули при переправе через Оку или были взяты в плен. Угроза со стороны Крыма была на время ликвидирована.