10 июня 1923 года епископ Лука был арестован как сторонник Патриарха Тихона. Ему предъявили нелепое обвинение: сношения с оренбургскими контрреволюционными казаками и связь с англичанами. В тюрьме ташкентского ГПУ Владыка Лука закончил свой, впоследствии ставший знаменитым, труд «Очерки гнойной хирургии». В августе его отправили в московское ГПУ.
В Москве Владыка получил разрешение жить на частной квартире. Служил с Патриархом Тихоном литургию в церкви Воскресения Христова в Кадашах. Святейший подтвердил право епископа Туркестанского Луки продолжать заниматься хирургией. В Москве Владыку снова арестовали и поместили в Бутырскую, а затем в Таганскую тюрьму, где Владыка перенес тяжелый грипп. К декабрю был сформирован восточно-сибирский этап, и епископ Лука вместе с протоиереем Михаилом Андреевым были отправлены в ссылку на Енисей. Путь лежал через Тюмень, Омск, Новониколаевск (нынешний Новосибирск), Красноярск. Арестантов везли в столыпинских вагонах, а последнюю часть пути до Енисеиска – 400 километров – в лютую январскую стужу им пришлось преодолеть на санях. В Енисеиске все оставшиеся открытыми церкви принадлежали «живоцерковникам», и епископ служил на квартире. Ему разрешили оперировать. В начале 1924 года, по свидетельству жительницы Енисеиска, Владыка Лука пересадил почки теленка умирающему мужчине, после чего больному стало легче. Но официально первой подобной операцией считается проведённая доктором И. И. Вороным в 1934 году пересадка почки свиньи женщине, больной уремией.
В марте 1924 года епископа Луку арестовали и отправили под конвоем в Енисейскую область, в деревню Хая на реке Чуне. В июне он снова возвращается в Енисейск, но вскоре следует высылка в Туруханск, где Владыка служит, проповедует и оперирует. В январе 1925 года его высылают в Плахино – глухое место на Енисее за Полярным Кругом, в апреле переводят снова в Туруханск.
По окончании ссылки Владыка возвращается в Ташкент, поселяется в домике на Учительской улице и служит в церкви Преподобного Сергия Радонежского.
6 мая 1930 году Владыку арестовывают по делу о смерти профессора медицинского факультета по кафедре физиологии Ивана Петровича Михайловского, застрелившегося во невменяемом состоянии. 15 мая 1931 года, после года тюремного заключения, был вынесен приговор (без суда): ссылка на три года в Архангельск.
В 1931-1933 годах Владыка Лука живет в Архангельске, ведет амбулаторный прием больных. Вера Михайловна Вальнева, у которой он жил, лечила больных самодельными мазями из почвы – катаплазмами. Владыку заинтересовал новый метод лечения, и он применил его в условиях больницы, куда устроил на работу Веру Михайловну. И в последующие годы проводил многочисленные исследования в этой области.
В ноябре 1933 года митрополит Сергий предложил Преосвященному Луке занять свободную епископскую кафедру. Однако предложение Владыка не принял.
Пробыв недолго в Крыму, Владыка возвратился в Архангельск, где принимал больных, но не оперировал.
Весной 1934 года Владыка Лука посещает Ташкент, затем переезжает в Андижан, оперирует, читает лекции. Здесь он заболевает лихорадкой папатачи, которая грозит потерей зрения, после неудачной операции он слепнет на один глаз. В этом же году, наконец, удается издать «Очерки гнойной хирургии». Он совершает церковные службы и руководит отделением ташкентского Института неотложной помощи.
13 декабря 1937 года – новый арест. В тюрьме Владыку допрашивают конвейером (13 суток без сна), с требованием подписать протоколы. Он объявляет голодовку (18 суток), протоколов не подписывает. Следует новая высылка в Сибирь. С 1937 года по 1941-й Владыка жил в селе Большая Мурта Красноярской области.
Началась Великая Отечественная война. В сентябре 1941 года Владыка был доставлен в Красноярск для работы в местном эвакопункте – здравоохранительном учреждении из десятков госпиталей, предназначенных для лечения раненых.
В 1943-м Преосвященный Лука становится архиепископом Красноярским. Через год его переводят в Тамбов архиепископом Тамбовским и Мичуринским. Там он продолжает медицинскую работу: на его попечении 150 госпиталей.