Современники отмечали, что женитьба по любви на молодой, веселой, приятной и приветливой Наталье преобразила царя Алексея Михайловича. Он будто помолодел. Единственно, что могло омрачать безоблачные дни молодой четы, было негативное отношение к мачехе царских дочерей от первого брака. Но это и естественно. Во всех семьях рождается взаимное неудовольствие мачехи и падчериц, если они практически одного возраста. Но пока был жив муж-царь, Наталье особых хлопот это обстоятельство не доставляло. 1672 год принес ей много радости: 30 мая она родила сына. Мальчик, нареченный Петром (будущий Петр Великий), оказался наижеланнейшим и для царя Алексея, несмотря на то что у него уже были два сына от первого брака: Федор и Иван. Но последние с детства не отличались крепким здоровьем, кроме того, наличие наследника мужского пола и от второй жены расширяло для Алексея Михайловича поле для политического маневра при последующем выборе своего воспреемника. Важное значение младенца Петра для царя-отца подчеркивалось и в выборе крестного отца и крестной матери. Ими стали старший сын, царевич Федор Алексеевич, и старшая сестра, царевна Ирина Михайловна, которую Алексей Михайлович особенно почитал.
Для Натальи Кирилловны рождение сына обернулось обычными материнскими хлопотами. Но все же она не забывала и о «светской» жизни. Именно с 1672 года стал давать представления придворный театр, и царица могла наблюдать действо в специально отгороженной для нее (а также и падчериц с пасынками) части зрительного зала. В том же году Наталья забеременела вновь и в 1673 году, 25 августа, родила девочку, названную Натальей. Счастливая мать щедро одаривала повивальных бабок и кормилиц дорогими тканями, телогреями, а одной даже пожаловала собственный летник. Но тканью царица одаривала и старицу Новодевичьего монастыря за обучение грамоте «новокрещеной девки», двум «дурам», Аксинье и Авдотье, по ее распоряжению были скроены две телогреи, а «девочке безногой», проживавшей у падчерицы царевны Марфы Алексеевны, участливая Наталья подарила «треух». Существовал обычай по случаю благополучных родов делать подарки церквам. Так, две «новых хоругви» кремлевского Успенского собора были обшиты по распоряжению царицы дорогим бархатом. Причем ткани для таких целей снимались с использованных детских колыбелей царевичей и царевен.
Разумеется, особое внимание обращалось на воспитание маленького Петра. Помимо обычных предметов и игрушек, у него были и вещи европейского происхождения: музыкальная шкатулка («цымбальцы маленькие»), клавикорды и др. В самом раннем возрасте ребенка опекала женская прислуга: кормилицы, мамки, няньки. Ею руководила царица-мать, именно от нее во многом зависело формирование личности царевича. Конечно, набор предметов, окружавших царевича, определялся матерью. Как знать, может быть, раннее знакомство с изделиями европейского прикладного искусства и музыкальными инструментами повлияло на формирование западнических взглядов Петра Алексеевича. А в заслугу это можно поставить прежде всего Наталье Кирилловне.
Но вот в 1676 году умирает царь Алексей Михайлович. Это повлекло за собой не только изменение личного статуса Натальи Кирилловны, ставшей отныне вдовствующей царицей. На престол вступил Федор Алексеевич, пасынок, объявленный наследником еще в 1674 году. Вместе с ним к рулю государственного управления должны были прийти его родственники, Милославские. Царица Наталья с детьми, Матвеев и Нарышкины должны были уйти на второй план. Между тем хоронили царя Алексея. За гробом несли нового царя, немощного Федора Алексеевича. За ним также на носилках несли Наталью с лицом закрытым фатою.
А. С. Матвеев был снят со всех постов. В чем его только не обвиняли! И в стремлении посадить на трон четырехлетнего Петра, и в желании перетянуть на свою сторону московских стрельцов, и в покушении на жизнь царя Федора Алексеевича, и в «чернокнижии» (колдовстве). Если бы у Милославских имелись доказательства, то Матвеев наверняка поплатился бы головой. Но всесильный фаворит царя Алексея отделался ссылкой. Отец Натальи Кирилловны, боярин Кирилл Полуэктович, даже не приглашался во дворец. Что же говорить о других Нарышкиных? Нелегко было и Наталье. Теперь ненависть падчериц к мачехе выплеснулась наружу. Сестры царя Федора, которыми верховодила самая умная и энергичная царевна Софья Алексеевна, склоняли брата к крутому обращению с мачехой. Но как ни зависел болезненный Федор Алексеевич от родных, все же не пошел на поводу у них до конца. Кроме того, он помнил, что был крестным отцом царевичу Петру, а по православной традиции крестный обязан опекать крестника вместо умершего отца. Конечно, значение Натальи Кирилловны при дворе умалилось, но не настолько, чтобы ее новое положение можно было сравнить со ссылкой.
Вдовствующая царица с детьми даже осталась в своем старом жилище. Рассказывали, что Милославские готовились ее выселить в новое помещение, но Наталья отказалась переезжать, а маленький царевич Петр даже ходил жаловаться к царю Федору Алексеевичу, и этот вопрос замяли. К 1681 году у Натальи деревянные хоромы были обновлены. На половики и обивку лавок пошло 40 аршин красного и зеленого сукна. У нее появился зеленый ларец. Отмечено, что царица пользовалась стеклянной посудой. За ней числилось: 50 различных стаканов, 10 кувшинов, 5 «братинок», 15 «сулеек», 10 «оловеничков» и пр. За Натальей Кирилловной также сохранили хоромы в царской резиденции в селе Измайлове.
Надо сказать, что крестный отец не забыл Петра. Царь Федор Алексеевич как-то сказал Наталье Кирилловне, что настала пора царевичу Петру учиться. В наставники был определен дьяк Никита Моисеевич Зотов, чье соответствие посту преподавателя для царевича подтвердил сам Симеон Полоцкий — безусловный авторитет для государя. Царица Наталья велела Зотову начать обучение Петра на следующий день, то есть 12 марта 1677 года. (Заметим, что мальчику не было и пяти лет.)
Всевластие Милославских при дворе закончилось в 1679 году, когда вопреки желанию родни царь выбрал себе в жены Агафью Грушецкую, которая оказалась замешана в неприглядной интриге. Резко возросло политическое значение фаворитов царя Федора Алексеевича — Языкова и братьев Лихачевых. Второй брак царя с Марфой Апраксиной способствовал началу восстановления политического влияния Нарышкиных. Лидеру этой партии, А. С. Матвееву, изменили место ссылки на более достойное и близкое к Москве. Вероятно, царь Федор Алексеевич в последние месяцы жизни обдумывал возможность возведения на престол царевича Петра. Последнему шел десятый год, и крестному отцу этот здоровый и смышленый мальчик явно был симпатичен, он выгодно отличался от шестнадцатилетнего болезненного и недалекого царевича Ивана. Конечно, Милославские не желали воцарения Петра, конечно, они требовали объявить наследником престола Ивана. Слабеющий царь Федор находился между двух огней. Причем на Петра ставили не только Нарышкины, но и царские фавориты, когда поняли, что у Федора уже не будет потомства. В этой обстановке Наталья Кирилловна, естественно, воспрянула духом. Ведь ее мальчик рассматривался как реальный претендент на трон.
Царь Федор Алексеевич скончался 27 апреля 1682 года. На престол был посажен десятилетний Петр Алексеевич (Петр I), что явилось результатом соглашения фаворитов умершего царя Федора, И. М. Языкова, А. Т. и М. Т. Лихачевых, с партией Нарышкиных. Казалось бы, для Натальи Кирилловны наступили наилучшие времена: сын на престоле, родственники у руля управления государством. Но не тут-то было! Нарышкины очень скоро не только потеряли власть, но часть из них была убита, а часть подверглась опале.
1682 год был, пожалуй, самым страшным годом для Натальи, которой пришлось стать свидетельницей гибели дорогих ей людей и самой не раз испытать страх за свою жизнь и за жизнь детей. Главная причина поражения Нарышкиных в борьбе за власть — их неспособность оценить ситуацию в стране и выдвинуть своего талантливого лидера, они ничего не смогли противопоставить провокационным обвинениям Милославских, и прежде: его царевны Софьи Алексеевны, якобы в отравлении царя Федора Алексеевича и в попытках отравления царевича Ивана Алексеевича. Они не предприняли никаких мер против интриги, развернутой Милославскими, возглавляемыми хитрым и опытным царедворцем, боярином Иваном Михайловичем. Главное — Нарышкины не сумели заручиться поддержкой московского стрелецкого гарнизона.