Екатерина жила под покровительством своей двоюродной бабки Лукреции Сальвиати (сестры Льва X) и ее мужа. Неизвестно, как проходили ее дни, но, пожалуй, все-таки именно в Риме, городе, отстраиваемом заново после бедствий, его постигших, в полной мере проявилась любовь Екатерины к искусствам и, в особенности, к архитектуре. Она имела возможность часто наблюдать великих художников за работой. Те не только восстанавливали городские здания, но и создавали новые произведения. Девочка, безусловно, могла наслаждаться лучшими в мире библиотеками, живя в окружении сокровищ античности и творящегося у нее на глазах Ренессанса. В Риме, при дворе Климента, Екатерина привыкла к ритуалам и формальностям, сопровождающим жизнь высокопоставленных особ.
А еще, живя в Вечном Городе, Екатерина, к вящей тревоге Климента, пала жертвой любовных чар Ипполито Медичи. К весне 1531 года все вокруг заговорили о юной паре. Молодой человек, разумеется, питал определенные надежды в отношении этого брака. И Клименту было чего опасаться. Если верить свидетельствам очевидцев, подкрепленным портретом кисти великого Тициана, изобразившего молодого человека в костюме венгерского всадника (ныне этот портрет находится в галерее Питти во Флоренции), Ипполито был высоким, стройным, темноволосым и темноглазым юношей приятной наружности. Он питал слабость к театрально роскошным нарядам, носил украшенный бриллиантами плюмаж и инкрустированную драгоценными камнями турецкую саблю. Ипполито стал отличным противоядием после проведенных Екатериной в заточении лет отчаяния и потерь. Старше по возрасту, чем Алессандро, он должен был стать правителем Флоренции по праву. Однако Барселонский мир показал, что Климент лелеял другие планы.
Было решено заключить брак между Алессандро и Маргаритой Австрийской, внебрачной дочерью императора. При этом группа флорентийцев, называвших себя «тринадцать реформаторов республики», разработала новую конституцию, делавшую Медичи правителями города, чья власть передается по наследству, дабы положить конец политическим переворотам и чехарде в правлении Флоренции. Имея за спиной поддержку императора, Ипполито попытался пренебречь планами своего святейшего родственника Климента. Юноше пришлось против воли в двадцать лет стать кардиналом, но теперь он охотно отложит в сторону красный кардинальский колпак и женится на Екатерине, заняв достойное место на флорентийском престоле. Ипполито взбунтовался против папы, попытавшись найти поддержку в Тоскане, где люди устали от раздоров и желали жить в мире, но его затея провалилась. Затем Климент все-таки ухитрился умаслить младшего родственника богатыми бенефициями и другими дарами в обмен на обещание больше не затевать мятежей, и в июне 1532 года отправил Ипполито в Венгрию в качестве папского легата. Если юная Екатерина и лелеяла надежды на брак со своим неотразимым родственником, то она должна была похоронить их навсегда.
Теперь все дни папы были заняты обустройством семейных дел. Он желал поскорее воплотить в жизнь Барселонский договор и увидеть своего сына Алессандро герцогом Флорентийским, женатым на Маргарите Австрийской. Согласно новой конституции, Синьория была распущена, и 27 апреля 1532 года, Алессандро Медичи, незаконный сын папы римского, был официально объявлен правителем Флоренции. Екатерину отправили в город, чтобы придать процессу больший оттенок законности, и впервые в жизни она исполняла официальные обязанности как родственница Алессандро. Очевидцы замечали, что тринадцатилетняя девочка держалась с восхитительным достоинством и грацией. Она продолжала выполнять во Флоренции роль хозяйки герцогского дома, пока в апреле 1533 года не прибыла невеста Алессандро. Однако Екатерина не только наслаждалась богатыми и пышными торжествами, отмечавшими избрание нового герцога, — она посвящала много времени занятиям. Об ее образовании нам известно мало, если не считать того, что она знала греческий, латынь и французский, была сильна в математике, что не могло впоследствии не отразиться на ее любви к астрологии. Климент держал Екатерину во Флоренции, а сам вел в Риме переговоры о ее замужестве.
С самого рождения Екатерина неизбежно становилась объектом матримониальных интриг. Еще до бунта во Флоренции Климента одолевали просители от наиболее влиятельных итальянских семейств, таких, как Гонзага из Мантуи, Эсте из Феррары и делла Ровере из Урбино. Теперь папа, чувствуя себя намного увереннее, рассматривал иные брачные предложения. Среди них, например, была кандидатура внебрачного сына Генриха VIII, герцога Ричмонда. Посол Англии в Ватикане, сэр Джон Рассел, докладывал, что его святейшество «был бы весьма доволен таким союзом», но, несмотря на это, из сватовства ничего не вышло, а герцог умер спустя несколько лет — возможно, от яда. Когда герцог Олбани, дядя Екатерины, обещал ее руку королю Шотландии Якову V, Климент счел, что такой брак не сулит заманчивых перспектив; к тому же папа опасался дороговизны курьерской связи между двумя странами. Когда-то рассматривался в качестве жениха и принц Оранский, но он погиб при попытке отвоевать Флоренцию.