Когда кардинал Джулио привез в Рим оправившуюся от болезни пятимесячную Катерину, Лев X, взяв девочку на руки, отметил, что она хорошо выглядит. При этом, как и полагается, он пролил слезу умиления и процитировал строку из Вергилия: «Secum fert aerumnas Danaum» («Несет с собою бедствия данайцев»). Заботы по воспитанию Катерины папа возложил на ее тетку, Клариче Строцци. Это было мудрое решение. Клариче приходилась сестрой безвременно скончавшемуся Лоренцо, и Лев X неоднократно заявлял, что для семейства Медичи было бы гораздо лучше, если бы Клариче родилась мужчиной, а Лоренцо — женщиной. В ней, достойной представительнице рода Медичи, соединились все качества, благодаря которым семейство достигло могущества и славы: мужество, сила воли, ум, обходительность. Лучшей воспитательницы для Катерины невозможно было найти. Передавая последнего отпрыска рода Медичи на воспитание Клариче (как говорили, «единственному мужчине в семье»), Лев X сделал всё возможное, дабы исправить роковую ошибку природы.
Катерина не прожила в Риме и двух лет, как скончался папа Лев X, и кардинал Джулио принял все необходимые меры, чтобы унаследовать ему. Однако ни его дипломатический талант, ни щедрые взятки не помогли заручиться необходимым количеством голосов членов конклава, и на папский престол, к удивлению многих, взошел под именем Адриана VI искренне благочестивый фламандец, бывший наставник императора Карла V. Кардинал Джулио, не скрывая своей досады, покинул Рим и посвятил себя делам семейства во Флоренции. Однако не прошло и двух лет, как Адриан VI, по всей вероятности отравленный, скончался, и на сей раз удача улыбнулась Джулио: 19 ноября 1523 года он стал папой Климентом VII.
Первым делом он, стремясь защититься от имперских притязаний Карла V, поспешил заключить секретный договор с Франциском I. Однако после того, как в начале 1525 года французы потерпели сокрушительное поражение под Павией, причем сам король оказался в плену у испанцев, папа переметнулся на сторону победителя, императора Карла V. Но и тут его постигла неудача. Победоносная имперская армия, включавшая в себя 25 тысяч наемников, не получавших жалованья и потому намеревавшихся поживиться за счет грабежа, двинулась на Рим. Вечный город не представлял из себя надежного убежища, поэтому Клариче Строцци возвратилась с Катериной во Флоренцию, которой тогда управлял от имени папы кардинал Сильвио Пассе-рини, с полным комфортом разместившийся во дворце Медичи. Под его опекой тогда уже находились два юных отпрыска-бастарда рода Медичи, Ипполито и Алессандро, и Катерина стала третьей. Она сразу же полюбила Ипполито, который был лет на десять старше ее, и возненавидела Алессандро. Под наблюдением Клариче продолжались воспитание и образование Катерины. Восприимчивый ум девочки легко и быстро схватывал всё, чему учили ее наставники. Жажда знаний заставляла ее предпочитать часы занятий играм со сверстниками, друзьями и родственниками из семейств Сальвиати, Строцци и Орсини.
Ипполито, сыну одного из братьев отца Катерины, исполнилось 16 лет. На два года младше его был Алессандро, если верить папе Клименту VII — сводный брат Катерины, бастард ее отца. Однако многие не верили этому. Чрезвычайная привязанность, которую Джулио в качестве кардинала, а затем и папы питал к этому отталкивающему и тупоумному юноше, позволяла догадываться, что тот был бастардом самого Джулио. Эта догадка подкреплялась и тем, что впоследствии папа сделал Мавра, как называли Алессандро за смуглый цвет лица, курчавые черные волосы и толстые негроидные губы, правителем Флоренции вместо Ипполито, которому все симпатизировали. Правду, однако, скрывали от Катерины, которой ее новый опекун, кардинал Пассерини, внушал, что Алессандро — ее сводный брат.
6 мая 1527 года произошло событие, многим казавшееся невероятным, хотя и служившее логическим продолжением «мудрой» политики папы Климента VII (на него впоследствии и возложили всю ответственность за происшедшее) — захват и разграбление Рима. Рассказы о бесчинствах императорских наемников, своей жестокостью превосходивших гуннов и вандалов, доходили до Флоренции, производя на восьмилетнюю Катерину неизгладимое впечатление. Командиром германских рейтар, которые вместо жалованья получали разрешение грабить, был барон фон Фрундсберг, известный своей жестокостью и носивший у себя на шее тяжелую золотую цепь, которой он намеревался удавить папу римского — он сам и его люди были лютеранами. Религиозный фанатизм добавлял грабителям жестокости.