Как только во Флоренцию пришло известие, что папа находится на положении пленника в замке Святого Ангела, в городе тут же вспыхнуло народное восстание с целью свержения власти Медичи, олицетворением которой служили ненавистный кардинал Пассерини и его питомцы. Синьория приняла решение о восстановлении республиканского строя, причем Ипполито, Алессандро и Катерине позволялось оставаться в городе на положении частных лиц, и на ближайшие пять лет они освобождались от уплаты всех налогов. Однако революционный порыв городских низов внес в это решение свои коррективы. Возмущенная толпа, собравшаяся у дворца на Виа Ларга, выкрикивала проклятия по адресу всех Медичи и особенно Климента VII.
Тем временем Пассерини в своей резиденции обсуждал с двумя молодыми подопечными, стоит ли принять предложение Синьории или же счесть за благо, пока не поздно, покинуть Флоренцию, ибо разъяренная толпа явно выражала намерение разграбить дворец. Катерина присутствовала при этом обсуждении в качестве стороннего наблюдателя. Внезапно в помещение ворвалась Клариче. Она принялась громко — так, что даже на улице было слышно, — осыпать едкими насмешками кардинала, который довел дело Медичи до столь безнадежного состояния. Под конец она посоветовала кардиналу убираться из дома, который он не имеет права называть своим, и из города, который ненавидит его, заявив, что в этот роковой час она берет на себя спасение чести семьи.
Пассерини последовал ее совету и вместе с Ипполито и Алессандро через заднюю дверь спешно покинул дворец, когда толпа, ворвавшись через парадный вход, уже принялась грабить огромный дом. Представители народа запретили Катерине и ее тетке покидать город, предпочтя оставить маленькую герцогиню на положении заложницы на тот случай, если впредь возникнут какие-либо осложнения с папой Климентом.
Катерину заперли в монастыре Санта-Лючия, своими высокими стенами напоминавшем крепость. Ей отвели простую келью, единственным украшением которой служило распятие на стене, а из мебели были только кровать и стул. Ничего похожего на роскошь дворца ее предков. Вместо великолепной серебряной и хрустальной посуды — грубая деревянная ложка и оловянные миска с кружкой в мрачной трапезной. Отныне ее окружало враждебное молчание монахинь, прерывавшееся лишь бормотанием молитв. От всего этого на глаза Катерины наворачивались слезы отчаяния.
Однако тетушка Клариче, разлученная с племянницей, но не перестававшая хлопотать за нее, добилась, чтобы ее перевели в монастырь Санта-Кате-рина, условия пребывания в котором были менее суровы. Не успокоившись на достигнутом, донна Клариче обратилась к французскому послу с просьбой, чтобы тот употребил все свое влияние и добился от имени своего короля более гуманного обращения с бесценной заложницей, на которую имел политические виды и сам Франциск I. Трудно сказать, сколько еще тянулась бы эта тяжба, если бы помощь не пришла, откуда не ждали: в ноябре Флоренцию посетила чума, унеся 14 тысяч жизней, и 7 декабря 1527 года Катерину тайно, под покровом ночи, в целях безопасности перевели в монастырь Мурате, считавшийся более здоровым местом. Монастырь хранил добрую память о благодеяниях Лоренцо Великолепного, и здесь юной Катерине воздали добром за добро.
Это была аристократическая обитель, в которую поступали на воспитание или постригались в монахини представительницы наиболее знатных семейств Флоренции. Молитвы и труды там чередовались с приятным времяпрепровождением. Катерина проявила себя способной ученицей. Она чувствовала себя счастливой, окруженная заботой и любовью монахинь, видевших в ней с отцовской стороны внучатую племянницу двух пап, а с материнской — дальнюю родственницу Матильды, королевы Португалии, которая тремя столетиями ранее положила начало традиции ежегодно присылать в монастырь семь ящиков сахара, дабы подсластить и без того не слишком обременительную жизнь невест Христовых. И спустя десятилетия, уже будучи королевой Франции, Екатерина Медичи с теплотой душевной вспоминала время, проведенное среди монахинь Мурате.
9 декабря 1527 года, спустя два дня после прибытия Катерины в Мурате, Климент VII, переодевшись в лохмотья, сумел бежать из замка Святого Ангела. Вновь обретя свободу, он не помышлял ни о чем ином, кроме мщения. То, что Флоренция вновь восстала и в очередной раз изгнала его семейство, для него было еще более нестерпимо, чем разграбление Рима и последовавшие затем мытарства. Одержимый стремлением покарать мятежников, он пошел на секретное соглашение с Карлом V, обещая возложить на его голову императорскую корону, как того требовал обычай, и предлагая женить Алессандро на его внебрачной дочери и провозгласить их герцогом и герцогиней Флорентийскими, после того как город будет взят, а его республиканское устройство упразднено. Для этого он нанял за 30 тысяч флоринов и обещание отдать на разграбление Флоренцию тех же самых головорезов, которые незадолго перед тем разграбили Рим. Они шли под предводительством самого Климента VII, лично благословлявшего их на совершение того же преступления в отношении его родного города.