Тем временем Мемнон, спасшийся от разгрома при Гранике, получил от Дария широкие полномочия для борьбы с Александром. Мемнон решил перенести войну на территорию Греции. Он захватил Хиос, города на Лесбосе, но во время осады внезапно умер. Арриан (II, 1, 3) расценивает смерть Мемнона как величайшую потерю для Дария, а Диодор считает (XVII, 29, 4), что с его смертью дело Дария погибло. Сменивший Мемнона Фарнабаз взял Митилену и Тенедос, но расчеты на восстание в Греции не оправдались; к тому же Дарий отозвал греческих наемников. После этого военачальнику Александра Гегелоху не стоило большого труда вновь освободить острова, подавить олигархов и тиранов и восстановить демократию. Александр, выступив из Гордия, дошел до Анкиры. Соседняя Пафлагония изъявила покорность. Оттуда он прошел через Каппадокию и при попустительстве персов, благодаря своей обычной быстроте действий, совершил смелый переход через Киликийские ворота в горах Тавра.
После остановки в Тарсе, где он заболел, Александр пошел навстречу Дарию, собравшему большое войско и расположившемуся у местечка Сохи, на удобной позиции, где он мог использовать свое численное превосходство. Думая, однако, что Александр уклоняется от генерального сражения, Дарий покинул свою удачную позицию и продвинулся в Иссу. Положение Александра было рискованным, так как Дарий оказался у него в тылу. В случае поражения Александр оказался бы отрезанным. Но он решительно повернул против неприятеля, первый бросился во главе своей конницы на левый фланг противника и рассеял его. Дарий немедленно бежал с поля битвы. Греческие наемники Дария и правый фланг его войска сражались мужественно и даже потеснили левый фланг под командованием Пармениона; но угроза с фланга заставила наемников отступить, а при известии о бегстве Дария отступление стало всеобщим. Так с небольшими потерями Александр выиграл одну из величайших по своим последствиям битв в мировой истории (осень 333 г.).
Победителю достался роскошный шатер бежавшего царя; оказалось, что в поспешном бегстве Дарий забыл о сопровождавшей его семье; мать, жена и две дочери Дария оказались пленницами македонского царя.
Можно было бы ожидать, что опьяненный успехом Александр немедленно двинется в глубь Персидского царства. Ведь на этот раз он, имея меньше войск, чем при Гранике (часть его армии была выделена в качестве гарнизонов в завоеванных городах и на отдельные местные операции), одержал победу над всем войском царя. Но у Александра, по-видимому, в результате победы созрел план покорения всего Персидского царства, чтобы создать на его месте свое мировое государство; а для этого надо было закрепить свои завоевания и обеспечить себе тем самым прочный тыл. Малая Азия была не вся завоевана, но и те области, куда не вступили войска Александра, были отрезаны от Персии и оказались во власти Александра. Надо было организовать управление Малой Азией.
Уже с самого начала начинают вырисовываться новые черты в монархии Александра, отличающие ее не только от персидской деспотии, но и от типа эллинских государств. Александр сохранил деление страны на сатрапии, заменяя, конечно, персидских сатрапов своими людьми, да и то не везде: и Каппадокии остался прежний правитель, бывший в сущности самостоятельным царьком, а не слугой Дария; в Гераклее Понтийской остается у власти династия тирана Клеарха; в Карии Александр вручает управление жене галикарнасского династа Аде. Но в то время как персидские сатрапы сосредоточили в своих руках гражданскую и военную власть, сами взимали подати с населения, чеканили свою монету, Александр предоставил своим сатрапам военную власть, притом ограниченную предначертаниями царя, но не дал им функций хозяйственных и финансовых. Эпимелеты в округах получали от населения подати и другие доходы и вносили их непосредственно в царскую казну. Главным казначеем (έπι χρημάτων) для всей Малой Азии до Тавра был назначен Филоксен. Чеканка монеты была централизована. Таким путем были заложены элементы централизации государственного аппарата, единства управления, экономической связи между сатрапиями, перестававшими быть полунезависимыми княжествами.
Для суждения о характере возникавшего уже в начале завоевательных походов Александра нового типа государственного строя большое значение имеет исследование политики Александра по отношению к греческим городам Малой Азии.