Летом 1580 года Ермак, снабженный со стороны Максима Яковлевича и Никиты Григорьевича стругами, пушками, пищалями, порохом и пищевыми припасами, по реке Чусовой открыл свой поход на Сибирь. Большинство исследователей сходятся на том, что первая попытка Ермака дойти до Сибири была неудачна; вследствие отсутствия опытных проводников, он запутался и заблудился в дебрях реки Чусовой и ее притоков, должен был перезимовать на реке Сылве, а ранней весною возвратился к Строгановым в Чусовский городок. Второй раз, уже удачно, он выступил в поход тою же весною. Как бы то ни было, начало похода приурочивается обыкновенно к 1581 году. Вопрос о том, принадлежала ли инициатива похода Максиму Яковлевичу и Никите Григорьевичу или самому Ермаку, остается в исторической литературе до известной степени спорным. Анонимный автор обстоятельного очерка о роде Строгановых на основании разных семейных документов категорически утверждает, что Максим Яковлевич и Никита Григорьевич, храня еще заветы своего деда Аники и будучи отлично осведомленными о шатком положении дел в Сибири, об относительной беззащитности страны и плохом вооружении жителей, — не только были инициаторами похода, но даже, встречая будто бы противодействие если не со стороны Ермака, то его некоторых товарищей, принуждены были настойчиво убеждать казаков в необходимости и пользе этого дела. Мнение, что именно Строгановы пришли к этой мысли, разделяется и Карамзиным, который пишет, что они, «испытав бодрость, мужество и верность казаков, узнав разум, великую отвагу и решительность главного вождя», организовав еще собственную дружину из русских, татар, литвы и ливонцев, наконец, изготовив все необходимые припасы, — «объявили поход, Ермака воеводою и Сибирь целью». Такое заключение вполне вероятно, особенно если принять во внимание происшедший в 1573 году набег брата сибирского хана Кучума — Маметкула, постоянную угрозу целости владений со стороны зауральского соседа и естественное желание Строгановых уничтожать зло в корне, Сторонники обратного мнения указывают главным образом на то, что Максиму Яковлевичу и Никите Григорьевичу нужна была защита на месте, и помышлять о далеком походе, когда собственные земли оставались без защиты, они не могли. Так или иначе, были ли Строгановы инициаторами похода или нет, но заслуги их в этом деле и без того чрезвычайно велики, ибо они, обеспечив Ермака необходимыми продуктами и дав ему многих людей, так как казаков для серьезного похода было недостаточно, тем самым осуществили чрезвычайно важные условия, без которых не мыслим никакой военный успех. Помимо вооружения в виде пушек, пищалей и пр., Максим Яковлевич и Никита Григорьевич к 540 казакам Ермака присоединили еще 300 собственных ратников (по иным сведениям, даже 1 096 человек), выдали на всех свыше 60 пудов пороху и свинцу, 2 500 пудов ржаной муки, 1600 пудов круп и толокна, 800 пудов сухарей, 200 пудов масла коровьего, 400 «полтей» ветчины, дали толмачей, проводников, знамена, наконец средства передвижения по водному пути — большие «струги». Все снаряжение им обошлось по тогдашнему счету около 20 000 рублей, что было под силу только им и поставило бы в затруднение даже московское правительство. Фактическая сторона приведенных указаний подтверждается и упомянутой выше царской грамотой, где говорится, что Максим Яковлевич и Никита Григорьевич «на помощь ему, Ермаку, в товарищи, ратных многих людей наймовали и всему войску помощь чинили, и деньги, и платье, и боевое ружье, и порох, и свинец, и всякий запас к воинскому делу из своих пожитков давали и дворовых людей с ними посылали, и тою службою, радением и посылкою Сибирское государство взяли и татар и остяков и вогулич под нашу (царскую) высокую руку привели». Посылка опальных казаков в Сибирь была совершена без ведома государя, за что после Максим Яковлевич и Никита Григорьевич получили от него гневную грамоту, хотя формально они были правы, так как по данным еще предкам их грамотам они могли ходить войною на сибирских владетелей без особого на каждый раз царского разрешения.
Вскоре после отъезда Ермака, осенью того же 1581 года на пермские владения Строгановых было совершено неожиданное нападение со стороны пелымского князька Бехбелея Ахтанова, который, предводительствуя значительным отрядом вогульцев, сжег и разорил несколько деревень и починков. Указанная ниже грамота от 16 ноября 1583 года утверждает, что Бехбелей не встретил никакого сопротивления, но большинство исследователей принимает за доказанное, что на обратном пути его настигли Максим Яковлевич и дядя его Семен, разбили его толпы, многих из его людей забрали в плен и чуть не захватили самого Бахбелея. В этой погоне Никита Григорьевич почему-то участвовать отказался, за что на него Максимом Яковлевичем и Семеном была принесена царю жалоба; в результате ее получилась из Москвы грамота, в которой Никите Григорьевичу делается строгий выговор и повелевается на будущее время не оставлять в таких случаях родичей без помощи. Вместе с тем из Москвы же был послан в Чердынь наместнику Перми Великой князю Елецкому приказ выслать, по требованию Строгановых, на помощь им служилых людей, а несколько позже (20 декабря 1582 года) старостам, целовальни-кам и земским людям в Перми Великой и Усолье Каменном разослано послание не препятствовать Строгановым набирать охочих и вольных казаков для обороны края. В 1582 году Бехбелей с отрядом остяков и вогуличей повторил свой набег, обрушившись сначала на Орел-городок, но, не будучи в состоянии сломить его сопротивление, он отступил и стал грабить окрестности, причем захватил «добычу немалую». На этот раз к ратникам Семена и Максима Яковлевича присоединил своих людей и Никита Григорьевич, и все они соединенными силами настигли Бехбелея в каком-то ущелье. Произошел ожесточенный бой, длившийся целый день; результатом было полное поражение Бехбелея, который и сам попал в плен, где от полученных тяжелых ран вскоре скончался.
Призыв Строгановыми Ермака и его поход в Сибирь, а также двукратный набег вогуличей стали известны в Москве только летом 1583 года; об этом донес туда чердынский воевода, Василий Пелепелицын, осветив все дело с самой неблагоприятной стороны для Строгановых, обвинив их в самовольных действиях. Вследствие этого доноса на имя Максима Яковлевича и Никиты Григорьевича Иоанном была послана гневная грамота от 16 ноября 1583 года. Упоминая, со слов Пелепелицына, о том, что Строгановы, дав Ермаку своих людей, оказались будто бы не в состоянии защищаться от нападений Бехбелея и позволили ему многое разорить, поджечь и разграбить, Иоанн продолжает: «…И то сделалось вашею изменою: вы вогуличей, и вотяков, и пелымцев от нашего жалования отвели и войною на них приходили; да тем задором с сибирским салтаном ссорили нас; а волжских атаманов — к себе призвав, воров наняли в свои остроги, без нашего указу… Ермак с товарищами пошли воевать вогулич, и остяков, и татар, а Перми ничем не пособили, и то все сталося вашим воровством и изменою; и вы б тех казаков в те поры в войну не посылали, а послали их и своих людей наши земли пермские оберегать…»; когда же вернутся казаки из похода, «вы бы их тотчас в Чердынь послали, а у себя их не держали». Если же этого не будет — заканчивается грамота — то «в том на вас опалу положим большую, а атаманов и казаков, которые слушали вас и вам служили, а нашу землю выдали, велим перевешати».