2. приобретенная (ожирение).
Причины резистентности тканей к инсулину:
1. уменьшение количества инсулиновых рецепторов;
2. изменение свойств инсулиновых рецепторов;
3. нарушение внутриклеточного метаболизма;
4. образование антител к инсулиновым рецепторам.
Если возникает резистентность тканей к инсулину, то бета-клетки вырабатывают достаточное количество инсулина, но биологический эффект инсулина будет снижен, в крови будет повышено содержание глюкозы, а в клетки она не будет поступать. Следовательно, внутри клетки нарушатся обменные процессы и окислительно-восстановительные реакции.
Кроме того, повышеный уровень глюкозы в крови будет оказывать сильное стимулирующее действие на в-клетки и в дальнейшем произойдет перенапряжение инсулярного аппарата и разовьется смешанная инсулиновая недостаточность.
В патогенезе и развитии сахарного диабета 2-го типа также имеет значение и нарушение биосинтеза инсулина. Известно несколько генетически контролируемых этапов биосинтеза, секреции и обмена инсулина, дефект каждого из которых может привести к клиническим проявлениям сахарного диабета 2-го типа.
К ним относятся:
1. уменьшение темпов митоза в в-клетках;
2. нарушение регуляции транскрипции;
3. трансляции посттрансляционных процессов;
4. нарушение механизма передачи инсулиногенного сигнала;
5. изменение соотношения между отдельными типами клеток в островках Лангерганса;
6. образование инсулина с уменьшенной биологической активностью;
7. нарушенная динамика секреции инсулина – недостаточная реакция глюкорецепторов на мембране в-клеток, метаболические изменения в в-клетке, повышенная инактивация инсулина.
Роль контринсулярных гормонов в патогенезе сахарного диабета
При изучении патогенеза сахарного диабета много внимания уделяется действию контринсулярных гормонов, которые влияют на секрецию инсулина и по отношению к нему обладают антагонистическим действием.
СТГ – гормон роста – и инсулин являются анаболическими гормонами, причем, для анаболического действия гормона роста необходим инсулин. Однако во влиянии на некоторые виды обмена веществ между ними имеется антагонизм.
При введении гормона роста в эксперименте выявили ранний «инсулиноподобный» эффект, который заключается в кратковременном (не более 20 минут) снижении концентрации глюкозы в крови, за счет усиленного поглощения ее тканями, и более поздний эффект – периферический антиинсулинный и инсулино- тропный эффект.
Антиинсулинный эффект заключается в уменьшении скорости поглощения и утилизации глюкозы тканями, а инсулинотропный эффект заключается в увеличении секреции инсулина в ответ на различные стимулы.
Поздний антиинсулинный эффект совпадает с проявлением липолитического действия гормона роста – увеличение уровня СЖК в крови, что может быть одной из причин развития инсулино-резистентности.
При сахарном диабете СТГ повышен в крови при декомпенсации диабета, кетоацидозе. Это повышение устраняется при компенсации сахарного диабета.
АКТГ – оказывает свой антагонистический по отношению к инсулину эффект в основном через стимуляцию секреции глюкокортикоидов, но обладает также непосредственным действием, вызывая усиление липолиза.
У людей, длительно принимающих глюкокортикоиды и АКТГ, нередко наблюдается нарушение толерантности к глюкозе.
Повышение секреции кортизола имеет решающее значение в развитии сахарного диабета у больных с синдромом Иценко-Кушинга, о чем свидетельствует особенно большое его распространение при этом заболевании. Нарушение толерантности к глюкозе и явный сахарный диабет отмечаются у 50–84% этих больных.
Влияние глюкокортикоидов на развитие и течение сахарного диабета связано с рядом метаболических эффектов:
1. усилением катаболизма белков;
2. усилением липолиза, повышением глюконеогенеза;
3. уменьшением захвата глюкозы тканями.
Катехоламины, особенно адреналин, имеют определенное значение в патогенезе сахарного диабета. Механизм диабетогенного действия котехоламинов заключается в повышении глико- генолиза в печени и мышцах, что приводит к гипергликемии, а также в усилении липолиза и подавлении секреции инсулина.
При декомпенсации сахарного диабета уровень адреналина и норадреналина в крови больных повышен, при достижении компенсации сахарного диабета происходит нормализация кон-центрации катехоламинов.
Этот гормон обладает рядом свойств, противоположных инсулину – стимулирует гликогенолиз, липолиз и катаболизм белков. Его секреция уменьшается при гипергликемии и повышается при гипогликемии.
Инсулиновая недостаточность приводит к преобладанию эффектов глюкагона над эффектами инсулина в результате повышения функции бета-клеток, что имеет значение в патогенезе диабетических нарушений обмена.
Секреция этих гормонов при сахарном диабете существенно не изменяется, однако развитие ДТЗ у больных сахарным диабетом утяжеляет его течение.
При гипертиреозе повышено разрушение инсулина, а гипотиреоз ослабляет этот процесс. Кроме того, гормоны щитовидной железы повышают эффект катехоламинов и усиливают липолиз, что имеет значение в развитии инсулинорезистентности у 3% больных с гипотиреозом.
Данных о причинной зависимости развития сахарного диабета от нарушений функций половых желез не имеется. Однако в опытах на животных показано, что удаление яичников увеличивало частоту развития диабета у крыс (Houssay et al., 1954).
Имеются сообщения о том, что в результате применения противозачаточных средств, содержащих эстрогены, у женщин развивается резистентность к инсулину. При наличии предрасположения к диабету прием этих препаратов может привести к на-рушению толерантности к глюкозе.
Независимо от путей развития, недостаток инсулина приводит к нарушению всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального.
Нарушение обмена веществ при сахарном диабете
Нарушения углеводного обмена в основном заключаются в следующем:
1. затруднение транспорта глюкозы в мышечную и жировую ткань;
2. угнетение окисления глюкозы по пути фосфорилирования в связи со снижением активности ключевых ферментов, превращения глюкозы (гексокиназы, гликокиназы);
3. понижение синтеза гликогена в печени в связи со снижением активности гликокиназы;
4. усиление глюконеогенеза.
Следствием всех этих прцессов является развитие основного симптома сахарного диабета – гипергликемии.
Основной путь превращения глюкозы в физиологических условиях – это путь окислительного фосфорилирования, осуществляемый под действием инсулина. В условиях его дефицита процесс окисления глюкозы по пути фосфорилирования угнетается и увеличивается удельный вес других путей обмена глюкозы. В частности, начинает преобладать анаэробное расщепление глюкозы. В результате в тканях образуется в повышенном количестве молочная кислота. Выделение ее в кровь ведет к развитию гиперлактацедемии, усугубляющей диабетический ацидоз. Кроме того, усиливается превращение глюкозы по сорбитоловому пути и, соответственно, накапливаются продукты этого превращения (сорбитол и фруктоза).
Сорбитоловый путь превращения глюкозы характерен для хрусталика глаза, нервной ткани, эндотелия сосудов. Накопление сорбитола и фруктозы в тканях способствует развитию осложнений сахарного диабета (катаракта, полинейропатия, ангиопатия).