Эти действия имели успех. В 1947 году власти сообщили о 40 000 случаев малярии на острове с населением около 1,2 миллиона человек[109]. Три года спустя количество новых случаев сократилось до нуля. На протяжении тысячелетий паразит плазмодий вызывал бесчисленное количество случаев заболевания малярией, и всего за несколько лет он исчез. А еще через десять лет начало медленно расти число случаев рассеянного склероза.
В целом существует тенденция к распространению рассеянного склероза в мире по градиенту «север — юг», причем уровень распространенности этого заболевания повышается по мере приближения к полюсам и снижается по мере приближения к экватору. На широте Сардинии это заболевание распространено не так сильно, как, например, в Скандинавии или Шотландии, двух регионах с чрезвычайно высоким уровнем заболеваемости. В связи с этим, когда в 70-х и 80-х годах сардинские ученые впервые зафиксировали восходящую тенденцию распространенности рассеянного склероза, отметив, что у родившихся в 60-х годах сардинцев это заболевание развивается чаще, чем у их родителей, дедушек и бабушек, у них даже возникли сомнения в отношении истинности этого предполагаемого повышения. Они подумали, что эту тенденцию можно отнести на счет улучшенной диагностики или повышенной выживаемости больных, страдающих рассеянным склерозом.
Однако результаты сравнительных исследований опровергли эти сомнения. В провинции Феррара на материковой части Италии заболеваемость рассеянным склерозом на протяжении длительного периода сохранялась на уровне два случая в год на 100 000 жителей. На Сардинии повышение уровня распространенности этого заболевания ускорялось[110]. В период с конца 70-х до начала 90-х уровень заболеваемости рассеянным склерозом повысился более чем в два раза, с двух до пяти случаев в год на 100 000 жителей. А в конце 90-х этот показатель снова увеличился до 6,8 случая[111].
Затем одна работа, опубликованная в середине 90-х, привлекла внимание Сотджиу к парадоксальному воздействию малярии на геном человека[112]. В ходе описанного там исследования у африканцев были обнаружены варианты генов, определявшие исход заражения малярией. Один вариант снижает риск церебральной малярии, но повышает риск анемии. Другой вариант повышает риск анемии, но снижает риск церебральной малярии. Как работают эти гены? Они подавляют или активизируют выработку сигнальной молекулы воспаления, известной как «фактор некроза опухолей альфа» (tumor necrosis factor alpha), или TNF-альфа? Избыточное количество TNF-альфа позволяет быстро отразить атаку паразита, но и повышает риск осложнений. С другой стороны, меньшее количество TNF-альфа, которое вырабатывается на протяжении более длительного периода (второй вариант), позволяет избежать церебральной малярии, но повышает вероятность развития анемии. Выиграть в этой ситуации просто невозможно.
Сотджиу знал также, что высокий уровень TNF-альфа — это характерный признак аутоиммунных заболеваний. В действительности лекарственные препараты, которые широко используются для лечения воспалительных заболеваний (такие, как ремикейд и хумира), блокируют эту сигнальную молекулу. В сознании Сотджиу закрепилась мысль о том, что постоянное тяжелое воздействие малярии на Сардинию могло привести к отбору тех генов, которые естественным образом повышают уровень TNF-альфа, а значит, и увеличивают риск аутоиммунных заболеваний. Сотджиу начал искать доказательства в геноме сардинцев и очень скоро их нашел.
Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.
В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.
109
Eugenia Tognotti. “La lotta alla malaria in Sardegna. Dalle bonifiche al DDT” // Sardegna e Malaria, 69; Eugenia Tognotti. “Program to Eradicate Malaria in Sardinia, 1946–1950”. Emerging Infectious Diseases 15, № 9 (2009).
110
M. Pugliatti et al. “Multiple Sclerosis Epidemiology in Sardinia: Evidence for a True Increasing Risk”. Acta Neurologica Scandinavica 103, № 1 (2001).
111
G. Rosati et al. “Epidemiology of Multiple Sclerosis in Northwestern Sardinia: Further Evidence for Higher Frequency in Sardinians Compared to Other Italians”. Neuroepidemiology 15, № 1 (1996).
112
W. McGuire et al. “Severe Malarial Anemia and Cerebral Malaria Are Associated with Different Tumor Necrosis Factor Promoter Alleles”. Journal of Infectious Diseases 179, № 1 (1999).
113
P. P. Bitti et al. “Association Between the Ancestral Haplotype HLA A30B18DR3 and Multiple Sclerosis in Central Sardinia”. Genetic Epidemiology 20, № 2 (2001).