Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам
Элинор Райли из Лондонской школы гигиены и тропической медицины изучает иммунный ответ на малярию в странах Африки к югу от Сахары. Она обнаружила, что, как и в случае с другими хроническими паразитарными инфекциями, длительное заражение Plasmodium falciparum вызывает развитие сильного иммунного ответа посредством регуляторных T-клеток. В районах Африки с широким распространением малярии у населения больше T-клеток, циркулирующих в периферической крови. Однако у обитателей городских центров, в которых малярия не так распространена, таких клеток меньше.
Ученые ведут споры по поводу того, хорошо это или плохо. Те из них, кто выдвигает аргументы за, обращают внимание на существование корреляции между количеством регуляторных T-лимфоцитов и более высокой паразитарной нагрузкой. «Вы даете им карт-бланш», — утверждают они[126]. А факты свидетельствуют о том, что ограничение регуляторных T-клеток помогает бороться с малярией. Возьмем в качестве примера племя фулани из Буркина-Фасо, что в Западной Африке[127]. Итальянские ученые обнаружили у членов этого племени необычную устойчивость к заболеванию малярией. Однако устойчивость фулани к малярии основана не на генах серповидных клеток. Вместо этого у них часто встречаются те варианты генов HLA, которые связаны с аутоиммунными заболеваниями. В их регуляторных T-клетках есть генетический дефект, а супрессорные клетки заблокированы. В итоге у членов племени фулани формируется очень сильный воспалительный ответ даже по сравнению с другими живущими поблизости этническими группами, такими как племя мосси. Фулани весьма уверенно устраняют вторгающихся в их организм паразитов плазмодия. Однако цена, которую они платят за блокирование собственных супрессорных клеток, — более высокая уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет первого типа.
Пример фулани подчеркивает как недостатки, так и преимущества регуляторных Т-клеток, а также говорит о том, что как минимум в той среде, в которой живут члены данного племени, преимущества в связи с блокированием «выключателя» могут превзойти очевидные недостатки.
Однако подход фулани к преодолению малярии — только один из множества возможных. Например, Райли и ее коллеги считают, что в районах широкого распространения P. falciparum большее количество регуляторных Т-клеток (противоположный подход) может повысить вероятность предотвращения смертельных осложнений, таких как церебральная малярия[128]. В отличие от фулани, жители этих районов не уничтожают паразитов сразу же. Вместо этого они применяют стратегию, которую можно назвать «толерантность по отношению к врагу»: позволить паразиту выжить, дать ему возможность отнять больше ресурсов, чем, возможно, было бы целесообразно в идеале, но при этом избежать разрушения собственного дома.
Обитатели Сардинии предлагают другие доказательства того, что сбалансированная, а не безудержная агрессия — это ключ к преодолению малярии[129]. В этом случае доказательство представлено в виде аутоиммунного заболевания, которое, к счастью, отсутствует на Сардинии, — анкилозирующего спондилоартрита. Определенный вариант антигена лейкоцита человека (который называется HLA-B*2705) вызывает предрасположенность к тяжелому воспалительному заболеванию позвоночника, к числу симптомов которого относится сращивание позвонков и сутулая осанка. Какую пользу приносит этот вариант гена HLA? Он усиливает защиту от ретровирусов, таких как вирус гепатита С или ВИЧ. Этот ген распределен по всему миру странным образом. Он встречается только в районах, относительно свободных от малярии, в частности на большой высоте над уровнем моря. Однако у обитателей таких мест, как Сардиния, этот вариант HLA почти полностью отсутствует.
Алессандро Матье и Роза Соррентино из Университета Кальяри считают, что наличие этого варианта гена в таких малярийных регионах, как Сардиния, просто слишком опасно[130]. Безудержная свирепость может приносить пользу в борьбе с вирусами, но такое же неистовство в борьбе с P. falciparum может привести к взрыву.
Райли считает, что в действительности, несмотря на случай фулани, во время малярийного сезона в сельских районах Африки одновременно увеличивается количество регуляторных и атакующих клеток, а не просто либо одних, либо других[131]. «На мой взгляд, равновесие между воспалительным и противовоспалительным иммунным ответом играет решающую роль», — говорит Райли. Преодоление малярии требует тонкости, а не грубой силы. Если регуляторных Т-клеток слишком много, паразиты вытянут из вас все соки. Но если атакующих клеток слишком много, возникает опасность развития малярии, опасной для жизни.
126
Michael Walther et al. “Upregulation of TGF-beta, FOXP3, and CD4+CD25+ Regulatory T-cells Correlates with More Rapid Parasite Growth in Human Malaria Infection”. Immunity 23, № 3 (2005).
127
M. G. Torcia et al. “Functional Deficit of T-Regulatory Cells in Fulani, an Ethnic Group with Low Susceptibility to Plasmodium Falciparum Malaria”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105, № 2 (2008).
128
Michael Walther et al. “Distinct Roles for FOXP3 and FOXP3 CD4 T-сells in Regulating Cellular Immunity to Uncomplicated and Severe Plasmodium falciparum Malaria”. PLoS Pathogens 5, № 4 (2009).
129
Серповидноклеточный признак может проявляться в виде частично толерантного ответа. На протяжении десятков лет ученые вели споры по поводу того, как этот признак защищает его носителей. Он укрепляет защиту красных кровяных клеток, делая их неуязвимыми перед возбудителями инфекции? Он быстрее устраняет паразита? Он помогает очистить пораженные паразитами эритроциты? Многочисленные данные свидетельствуют о том, что ничего из перечисленного выше не соответствует действительности: носители серповидноклеточного признака заражаются малярией так же часто, как и те люди, у которых этого признака нет, а в крови циркулирует много паразитов. Чего им действительно удается избежать, так это церебральной малярии, основного осложнения в результате заражения паразитом
130
Alessandro Mathieu et al. “The Interplay between the Geographic Distribution of HLA-B27 Alleles and Their Role in Infectious and Autoimmune Diseases: A Unifying Hypothesis”. Autoimmunity Reviews 8, № 5 (2009).
131
Olivia C. Finney et al. “Homeostatic Regulation of T-Effector to Treg Ratios in an Area of Seasonal Malaria Transmission”. European Journal of Immunology 39, № 5 (2009); Olivia C. Finney, Eleanor M. Riley, Michael Walther. “Regulatory T-cells in Malaria — Friend or Foe?” Trends in Immunology 31, № 2 (2010).