4. Заключительные соображения
Итак, что еще нужно сделать, чтобы понять эпигенетические механизмы? По большей части мы все еще собираем (открываем) их отдельные компоненты. Точно так же, как полная последовательность генома чрезвычайно облегчила прогресс в области генетики, так и более ясное понимание эпигенетики придет, вероятно, тогда, когда станут известными все составные части. Успехи, достигнутые за последнее десятилетие, очень вдохновляют.
Признаюсь, я не в состоянии различить, близки ли мы или далеки от точного, в механистическом плане, понимания того, каким образом поддерживаются и воспроизводятся эпигенетические состояния. Первым, возможно, придет понимание феноменов, базирующихся на прионах; те же явления, которые базируются на хроматине, по-видимому, наиболее далеки от этого. Поливалентная природа взаимодействий, которые, по-видимому, необходимы для установления сайленсированного состояния на хромосоме, увеличивает сложность проблемы. Последняя еще более усложняется динамической природой «молчащего» хроматина. Возможность узнать больше о движении компонентов в хроматиновые структуры и из них требует для окончательного понимания применения усовершенствованных или совсем новых методов. Иммунопреципитация хроматина, оказавшаяся важной в установлении того, какие компоненты находятся в составе структуры, временно заслонила от нас динамику.
Я подозреваю, что, учитывая эту сложность, простое измерение констант связывания и равновесия для всех компонентов и попытки получить систему дифференциальных уравнений для имитации эпигенетических переключателей могут оказаться неэффективной тратой ресурсов и не обязательно приведут к лучшему пониманию. Скорее, я предполагаю, что потребуется разработка математического подхода нового типа в комбинации с новыми экспериментальными методами измерения для окончательного понимания эпигенетических событий. В частности может потребоваться разработка систем in vitro, надежно воспроизводящих эпигенетическое переключение между состояниями.
Идея конкуренции между двумя состояниями в большинстве эпигенетических явлений, вероятно, отражает «гонку вооружений», происходящую на многих уровнях клетки, за которой следуют попытки исправить «сопутствующий ущерб». Например, белки сайленсинга возникли, возможно, для зашиты генома от транепозонов Однако, поскольку белки сайленсинга работают через посредство вездесущих нуклеосом, становятся репрессированными некоторые критичные гены. Чтобы преодолеть это, возникли модификации гистонов (например, метилирование H3K4 и H3K79) и замещение вариантными гистонами, чтобы предотвращать связывание белков сайленсинга с критичными генами. В зависимости от последующих событий эти изменения могут быть кооптированы для других процессов — например, может стать полезной репрессия некоторых генов белками сайленсинга («молчащие» локусы типа спаривания). Механизмы сайленсинга могут кооптироваться и для других функций, таких как стимуляция расхождения хромосом. И так далее…
Я жду секвенирования геномов новых организмов, поскольку это может привести нас к пониманию последовательности эволюционных событий, приведших к возникновению эпигенетических процессов, которые мы наблюдаем сегодня. Например, у S. cerevisiae отсутствует аппарат RNAi, но у многих других грибов он есть. Заполняя некоторые филогенетические пробелы между видами, мы можем выяснить, какие события привели к тому, что S. cerevisiae больше не «нуждаются» в этой системе.
Изучение эпигенетики, возможно, более, чем какая-либо другая область биологических исследований, основывается на стремлении понять неожиданные наблюдения, начиная с мозаицизма, обусловленного эффектом положения, до полярной сверхдоминантности в фенотипе callipyge (Georges et al., 2004). Надежда понять что-то необычное служит для нас приманкой, но скоро мы приходим в восторг при виде разумности используемых механизмов. Этим можно объяснить, почему эта область привлекла непропорционально много веселых и светлых умов Я подозреваю, что так и будет продолжаться по мере достижения нами более высокого уровня мастерства и открытия новых и неожиданных эпигенетических явлений.