Решение этой проблемы началось еще в 1964 году, когда Олфри (Allfrey et al., 1964) высказал спекулятивное соображение, что с активацией генов могло бы коррелировать ацетилирование гистонов и что «активный» хроматин не обязательно должен быть лишен гистонов. В последующее за этим десятилетие наблюдался огромный интерес к изучению взаимоотношений между модификациями гистонов и экспрессией генов. Были идентифицированы иные, чем ацетилирование, модификации (метилирование и фосфорилирование), но их функциональное значение оставалось неясным. Исследовать эту проблему стало гораздо легче после открытия Корнбергом и Томасом (Kornberg and Thomas, 1974) структуры нуклеосомы, фундаментальной субъединицы хроматина. Определение кристаллической структуры нуклеосомы, сначала с разрешением 7 Е, а потом с разрешением 2.8 Е также дало важную структурную информацию, в частности данные о вытягивании аминотерминальных «хвостов» гистонов за пределы кора «ДНК — белковый октамер», что делало очевидной их доступность для модификаций (Richmond et al., 1984; Luger et al., 1997). Начав в 1980 году и продолжив свои исследования на протяжении еще нескольких лет, Грунштейн (Grunstein) и его сотрудники (Wallis et al., 1980; Durrin et al., 1991), применив генетический анализ на дрожжах, смогли показать, что аминотерминальные «хвосты» гистонов имеют важное значение для регуляции экспрессии генов и для формирования «молчащих» доменов хроматина.
Окончательная привязка к детальным механизмам началась с того, что Эллис (Allis) (Brownell et al., 1996) показал, что ацетилтрансфераза гистонов из Tetrahymena гомологична регулятору транскрипции у дрожжей, белку Gcn5; это явилось прямым доказательством того, что ацетилирование гистонов связано с контролем экспрессии генов. С тех пор, конечно, произошел буквально взрыв открытий модификаций гистонов, а также переоценка роли тех из них, которые уже были известны прежде.
Все это еще не было ответом на вопрос о том, каким образом сайты для модификации выбираются in vivo. Было показано, например (Pazin et al., 1994), что Gal4-VP16 может активировать транскрипцию с реконструированной хроматиновой матрицы зависимым от АТФ образом. Активация сопровождалась репозиционированием нуклеосом, и было высказано предположение, что это является критическим событием в обеспечении доступности промотора. Для более полного понимания значения этих открытий потребовалась идентификация АТФ-зависимых комплексов ремоделинга нуклеосом, таких как SW1/SNF и NURF (Peterson and Herskowitz, 1992; Tsuiyama and Wu, 1995), и понимание того, что в подготовке хроматиновой матрицы к транскрипции участвуют и модификации гистонов, и ремоделинг нуклеосом.
Оставалось неясным, каким образом, с использованием этих механизмов, информация о состоянии активности могла бы передаваться при клеточном делении; была, таким образом, неясна их роль в эпигенетической передаче информации. Следующим важным шагом стало понимание того, что модифицированные гистоны рекрутируют специфичным в отношении данной модификации образом белки, которые могут влиять на локальные структурные и функциональные состояния хроматина. Было, например, обнаружено, что метилирование лизина 9 в гистоне H3 приводит к рекрутированию белка НР1 гетерохроматина (Bannister et al., 2001; Lachner et al., 2001; Nakayama et al., 2001). Более того, HP1 мог рекрутировать энзим (Suv39hl), отвечающий за метилирование. Это привело к созданию модели воспроизведения сайленсированного состояния хроматина по всему данному участку посредством процессивного [processive] механизма (рис. 2.1а). В равной степени важно, что это обеспечило разумное объяснение того, каким образом это состояние может быть передано и сохранено в цикле репликации (рис. 2.16). Были предложены аналогичные механизмы для воспроизведения активного состояния, включающие метилирование лизина 4 в гистоне H3 и рекрутирование белков группы Trithorax (Wysocka et al., 2005).