Рис. 3.4. ДНК vs. хроматин
Геном: инвариантная нуклеотидная последовательность ДНК (зеленая двойная спираль) особи. Эпигеном: общий состав хроматина, индексирующий весь геном в любой данной клетке. Он варьирует в зависимости от типа клетки и реакции на внутренние и внешние сигналы, которые он получает. (Нижняя часть рисунка) эпигеномная диверсификация у многоклеточных организмов происходит в ходе развития по мере того, как дифференцировка прогрессирует от единичной стволовой клетки (оплодотворенный эмбрион) к более коммитированным клеткам. Реверсия дифференцировки или трансдифференцировка (голубые линии) требует репрограммирования эпигенома клетки
Фенотипические изменения, происходящие в ряду клеточных поколений в ходе развития многоклеточного организма, были описаны Уодцингтоном как «эпигенетический ландшафт» (Waddington, 1957). Тем не менее, весь спектр клеток, от стволовых до полностью дифференцированных, обладает идентичными нуклеотидными последовательностями ДНК, но заметно различается по профилю генов, которые реально экспрессируются этими клетками. Исходя из этого, позднее пришли к определению эпигенетики как «ядерной наследственности, которая не основывается на различиях в нуклеотидной последовательности ДНК» (Holliday, 1994).
Со времени открытия двойной спирали ДНК и ранних трактовок эпигенетики наши знания об эпигенетическом контроле и лежащих в его основе механизмах существенно возросли, заставляя некоторых описывать эти знания в таких более «возвышенных» терминах, как «область науки», а не просто «феномены» (см Wolfe and Matzke, 1999; Roloff and Nuber, 2005; глава 1). За последнее десятилетие значительный прогресс был достигнут в отношении многих семейств энзимов, активно модифицирующих хроматин (см. ниже). Таким образом, используя современную терминологию, эпигенетику можно в молекулярном (механистическом) плане определить как «сумму изменений в хроматиновой матрице, которые в совокупности устанавливают и воспроизводят различные паттерны экспрессии генов (транскрипции) и сайленсинга на основе одного и того же генома».
4. Хроматиновая матрица
Нуклеосома является фундаментальной повторяющейся единицей хроматина (Komberg, 1974). С одной стороны, эта базовая единица хроматина состоит из белкового октамера, содержащего по две молекулы каждого канонического (или корового) гистона (Н2А, Н2В, H3 и Н4), вокруг которого накручены 147 п.н. ДНК. Детальные межмолекулярные взаимодействия между коровыми гистонами и ДНК были определены в выдающихся исследованиях, приведших к получению рентгеновской картины (с атомным, 2.8 Е, разрешением) нуклеосомы, собранной из рекомбинантных частей (рис. 3.5) (Lugeret al., 1997). Картины мононуклеосом, а также возникающих структур более высокого порядка (тетрануклеосом), имеющие более высокое разрешение (Schalch et al., 2005), продолжают привлекать наше внимание, обещая помочь в объяснении физиологически важного субстрата, на котором развертывается действие если не всего, то большей части ремоделинга хроматина и механизма транскрипции