Тем временем Пелагий будоражил три континента своей атакой на доктрину первородного греха, а Несторий навлекал на себя мученическую смерть сомнениями относительно Богоматери. Несторий был учеником Феодора Мопсуестийского (350?-?428), который почти изобрел высшую критику Библии. Книга Иова, по словам Феодора, была поэмой, адаптированной из языческих источников; Песнь Песней — эпифаламией, имеющей откровенно чувственное значение; многие ветхозаветные пророчества, якобы относящиеся к Иисусу, относились лишь к дохристианским событиям; а Мария была Матерью не Бога, а лишь человеческой природы в Иисусе.3 Несторий возвел себя на епископский престол в Константинополе (428 г.), привлек толпы людей своим красноречием, нажил врагов своим суровым догматизмом и дал им возможность, приняв нелестное мнение Феодора о Марии. Если Христос был Богом, то, по мнению большинства христиан, Мария была Богородицей, богородицей, Матерью Божьей. Несторий считал этот термин слишком сильным; Мария, по его мнению, была матерью только человеческой, а не божественной природы Христа. Лучше было бы, по его мнению, называть ее Матерью Христа.
Кирилл, архиепископ Александрии, произнес на Пасху 429 года проповедь, возвещающую православное учение о том, что Мария — истинная мать не самого Божества, а воплощенного Логоса, или Слова Божьего, содержащего в себе и божественную, и человеческую природу Христа.4 Папа Целестин I, взволнованный письмом Кирилла, созвал собор в Риме (430 г.), который потребовал, чтобы Несторий был низложен или отрекся. Когда Несторий отказался, экуменический собор в Эфесе (431 г.) не только низложил его, но и отлучил от церкви. Многие епископы протестовали, но народ Эфеса разразился демонстрациями радости, которые, должно быть, пробудили воспоминания о Диане-Артемиде. Несторию разрешили удалиться в Антиохию, но поскольку он продолжал защищать себя и требовать восстановления, император Феодосий II сослал его в оазис в Ливийской пустыне. Он прожил много лет; наконец византийский двор сжалился над ним и послал ему императорское прощение. Гонец нашел его умирающим (ок. 451 г.). Его последователи удалились в восточную Сирию, построили церкви, основали школу обучения в Эдессе, перевели Библию, Аристотеля и Галена на сирийский язык и сыграли важную роль в ознакомлении мусульман с греческой наукой, медициной и философией. Преследуемые императором Зеноном, они перешли в Персию, открыли влиятельную школу в Нисибисе, процветали в условиях персидской веротерпимости и основали общины в Балхе и Самарканде, в Индии и Китае. Рассеянные по Азии, они существуют и по сей день, продолжая осуждать мариолатство.
Последнюю великую ересь этого бурного периода и самую судьбоносную по своим последствиям провозгласил Евтихий, глава одного из монастырей близ Константинополя. В Христе, говорил Евтихий, не было двух природ, человеческой и божественной; была только божественная. Константинопольский патриарх Флавиан созвал поместный синод, который осудил эту «монофизитскую» ересь и отлучил Евтихия от церкви. Монах обратился к епископам Александрии и Рима; Диоскорас, сменивший Кирилла, убедил императора Феодосия созвать новый собор в Эфесе (449). Религия была подчинена политике; Александрийский собор продолжил войну с Константинопольским собором; Евтихий был оправдан, а Флавиан подвергся таким ораторским нападкам, что умер.5 Собор издал анафемы против любого человека, который бы придерживался мнения о двух природах Христа. Папа Лев I не присутствовал на соборе, но отправил ему несколько писем («том Льва») в поддержку Флавиана. Потрясенный докладом своих делегатов, Лев заклеймил собор как «разбойничий синод» и отказался признать его постановления. Позднейший собор, состоявшийся в Халкидоне в 451 году, одобрил письма Льва, осудил Евтихия и подтвердил двойную природу Христа. Но двадцать восьмой канон этого собора утверждал равную власть Константинопольского епископа с Римским. Лев, боровшийся за верховенство своего сана как необходимого для единства и авторитета Церкви, отверг этот канон, и началась долгая борьба между соперничающими соборами.