16 ноября 1602 года папа Климент VIII (1592–1605) назначил Доминиса на кафедру в Сплит. Назначение Доминиса имело принципиально важный характер, поскольку он был первым уроженцем· Далмации, занявшим столь высокий пост в период господства Венеции на Адриатике.
Наряду с исполнением своих административных и пастырских обязанностей Доминис взял на себя подготовку кандидатов в священнослужители по логике, математике, теологии, стремясь уберечь местную молодежь от влияния иезуитов.
В 1604 году у Доминиса возник конфликт с капитулом, влияние архиепископа в Сплите ослабело, и это побудило его в 1606 году уехать в Венецию. Тогда же Доминис выпустил свою первую книгу, направленную против абсолютной власти римских пап, якобы основанной на «божественном праве». В 1611 году вышла его работа по оптике, а спустя три года он обратился к папе с просьбой снять с него сан архиепископа. Не получив разрешения, он в 1615 году покинул Сплит. Британский посол Генри Уоттон утвердил его в мысли об отъезде в протестантскую Англию, в то время гостеприимно встречавшую противников папы. В числе последних был, например, близкий друг и единомышленник Доминиса Джан Франческо Бионди, писатель и дипломат, уроженец острова Хвар (Иван Франьо Биундович, 1573–1644, автор стяжавших европейскую известность романов «Эромена», 1624, «Коральбо», 1632, и др., а также написанной по-итальянски «Истории гражданской войны в Англии между Ланкастерами и Йорками», т. 1–3, 1637–1644).
Под чужим именем в конце декабря 1616 года Марк Антоний через Гаагу добрался до Лондона.
В апреле 1622 года, одолеваемый сомнениями, преследуемый своими врагами, Доминис был изгнан из Англии и в конце октября 1622 года прибыл в Рим. По пути, в Брюсселе, Доминис прошел церемонию очищения и возврата в лоно католической церкви. В Риме он дал повторную клятву верности церкви, выпустив в 1623 году брошюру с разъяснением причин своего возврата, которая сильно повредила ему во млении и протестантов, и католиков.
Незадолго до ареста он выпустил вторую работу по физике – о причинах приливов и отливов, оставшуюся почти незамеченной.
17 апреля 1624 года Доминис был арестован инквизицией и заключен в Замок святого Ангела. Вскоре он заболел и 8 сентября 1624 года умер, возможно отравленный.
Марк Антоний де Доминис был современником многих выдающихся европейских ученых и мыслителей, в частности Фрэнсиса Бэкона (1561–1626), Галилео Галилея (1564–1642), Томмазо Камнанеллы (1568–1639), Иоганна Кеплера (1571–1630), о которыми его связывали общие интересы в науке, хотя, к сожалению, не сохранилось каких-либо конкретных сведений о его возможных прямых контактах с кем-нибудь из них.
О его научном авторитете среди современников мы можем судить на основании косвенных фактов. Известно, например, что после изобретения Галилеем телескопа именно от Доминиса ожидали физического объяснения действия данного прибора. Ньютон в своей «Оптике» (1704, русский перевод 1927), называя Доминиса «знаменитым», обстоятельно рассказывает о его опытах с помощью фиала и стеклянных шаров, «наполненных водою и помещенных на солнце так, что были видны цвета обеих дуг» (полученной таким образом радуги, с. 133–134). В своем комментарии к данному отрывку из книги Ньютона выдающийся советский физик С. И. Вавилов писал: «Трактат де Доминиса содержал в себе, кроме теории радуги, первую попытку математической обработки традиционного воззрения на цвета как результат смешения темноты со светом. Выдержки из книги де Доминиса дал в своем переводе Гёте… Может быть, Ньютон хотел оттенить заслуги де Доминиса в ущерб Декарту, борьбе с которым посвящена добрая часть «Начал». Может быть, особенное почтение к де Доминису – традиция учителя Ньютона Барроу и сохранилось со студенческих лет» (Вавилов С.И. Комментарий. – Ньютон И. Оптика. М. – Л., 1927, с. 346–347).
Доминис уловил основное в отражении и преломлении луча света – хотя только В. Снеллом (1591–1626) к Р. Декартом (1596–1650), соответственно в 1621 и 1638 гг., строго математически был сформулирован простой закон преломления. Доминис заметил, что от угла зрения зависят размеры изображения, и внес тем самым важный вклад в теорию зрительной трубы.
Современные советские исследователи считают, что Доминис «сделал большой шаг вперед в развитии учения о цвете, и в частности в объяснении явления радуги» и «…весьма близко подошел к правильному объяснению природы радуги», называя ученого «непосредственным предшественником Декарта» (Г. П. Maтвиевская. Роне Декарт. М., 1976, с. 216, 232).