V столетие и первая половина IV века до н. э. стали временем первого этапа долгой борьбы между этрусскими государствами и Римом. Она началась с ряда походов, направленных против Фиден (современный город Фидене). Этот маленький городок, союзник этрусков, был расположен на левом берегу Тибра всего в 10 километрах вверх по течению от Рима. В 435 году до н. э. Фидены были взяты римлянами, которые после этого переключились на Вейи, крупный этрусский город, расположенный всего в 18 километрах к северу от Рима.
В это трудное время вейенты объединились со своими соседями и союзниками фалисками, народом, населявшим область вокруг Чивита-Кастеллана по правому берегу Тибра и принявшим культуру этрусков, хотя говорили они на диалекте, родственном латыни. Оба народа осознавали грозящую им опасность, и первые официальные попытки объединить этрусские города-государства относятся как раз к этому периоду. Впрочем, попытки эти нельзя назвать удачными. Этруски не желали объединяться, одни потому, что им не пришелся по душе недавно выбранный царь Вей, другие – под давлением галлов с севера. Таким образом, Вейи остались практически один на один с римлянами со слабой надеждой на помощь фалисков.
В 405 году до н. э. началась легендарная десятилетняя осада Вей. О ней рассказывалось много историй в то время, когда Рим правил Средиземноморьем. Ливий повествует о строительстве укреплений вокруг города, о боевых действиях фалисков, то и дело беспокоивших римлян, об ответных нападениях римлян на Капену и Фалерии (современный Чивита-Кастеллана). При этом римляне постоянно боялись возможного объединения этрусских полисов. В 396 году до н. э. римляне захватили Вейи. Они подвергли город разграблению, продали его жителей в рабство и включили территорию города в состав римских владений. Победа Рима была полной и необратимой.
Падение Вей было настоящим бедствием для этрусков, поскольку теперь их южная граница была открыта. Вскоре этруски были атакованы врагом с севера. К V веку до н. э. галльские племена проникли в долину По, принеся с собой частицу латенской культуры – это название получил второй крупный период европейского железного века. В Италии галлы оказали влияние на соседние народы и многое заимствовали у них. В этрусском искусстве изображения галлов начинают появляться ближе к концу V века до н. э., часто это батальные сцены, как на стеле в Болонье. К этому времени галлы начали совершать набеги на северные поселения, известно, что почти одновременно с Вейями под их натиском пал и другой этрусский город. Археологические раскопки в Марцаботто и Болонье свидетельствуют о том, что этруски лишились своих владений довольно рано, в IV веке до н. э., а галлы, напротив, широко расселились в долине По, которую римляне позже назвали Цизальпинской Галлией.
В течение некоторого времени порты Адриатики продолжали импортировать греческие товары, что, вне всякого сомнения, приветствовалось галлами. Примерно в это время морские судна Сиракуз все энергичнее бороздили воды Адриатики. Старая вражда между этрусками и Сиракузами продолжалась и в 413 году до н. э., когда этруски отправили три корабля на помощь афинянам, осадившим Сиракузы во время Пелопоннесской войны. Затем, возможно, Дионисий из Сиракуз воспользовался слабостью этрусков на севере, чтобы расширить свою Адриатическую империю за счет Адрии и Спины. Хорошо известны действия, которые он предпринимал в Тирренском море – его флот совершал нападения на берега Корсики и Этрурии, а в 384 году до н. э. сиракузцы разграбили святилище в Пирги.
Галлы не ограничились долиной По: в 391 году до н. э. они пересекли Апеннины. К этому времени может относиться история об Аррунсе из Клузия. Он завлек галлов богатыми дарами, чтобы отомстить одному своему недругу. Супругу Аррунса соблазнил знатный человек, которого Ливий называет Лукумоном, и «этот человек был так могуществен, что невозможно было покарать его своими силами».
Столкнувшись с галлами, жители Кьюзи обратились за помощью к Риму. Римляне, предвидя возможную нужду в своей собственной обороне, ограничились тем, что направили в Кьюзи послов. В отместку галлы двинулись к Риму. Они нанесли поражение римской армии у Аллии, небольшом притоке Тибра, захватили и сожгли город. В это кризисное время жители Цере (современного Черветери) приняли сторону Рима, предоставив приют его жрецам и весталкам. Римляне не забыли этот дружественный акт.
Хотя поражение у Аллии несколько ослабило римлян, южные этрусские города и фалиски снова вскоре стали испытывать их давление. Вслед за захватом территории Вейи римляне подчинили себе Капену фалисков и расширили ее границы до Монте-Соратте, вторгшись на территорию Чивита-Кастеллана (Фалерии-Ветерес). В течение первой половины IV века до н. э. Черветери, Чивита-Кастеллана и Тарквиния были втянуты в войну с Римом. Между 358-м и 351 годами до н. э. военные действия шли практически непрерывно, особенно ожесточенная борьба развернулась между Римом и Тарквинией. В 353 году до н. э. с Черветери было заключено перемирие сроком на сто лет, городу даже было даровано право принять римское подданство. Тарквиния и Чивита-Кастеллана запросили мира в 351 году до н. э., перемирие было заключено на сорок лет, а вскоре после этого город Чивита-Кастеллана стал союзником Рима. Вот так римское могущество постепенно распространялось по южной Этрурии.