После захвата Мстиславля в 1654 году князь Трубецкой вывез из Мстиславля в Москву многих городских мастеров, в том числе выдающегося керамиста Степана Полубеса. Осенью 1658 года казаки полковника Ритора, вместе с жителями города разгромили русский гарнизон в Мстиславле и захватили власть в свои руки. Тогда царь Алексей Михайлович направил на завоевание непокорного города войско под командованием воеводы Лобанова-Ростовского. Сражение произошло 11 марта 1659 года. Воевода бросил в бой все свои отряды и победил, захватив большие трофеи. Город снова оказался под властью московского царя. В сражении погибло около трех тысяч мстиславчан. Многих забрали в плен. Пленниками, мужчинами, женщинами и детьми торговали в Москве на Ивановской площади.
Известно(25), что в 1659 году в Немецкой слободе провели облаву и среди других людей, которые без разрешения жили в Москве, были схвачены и евреи. Некие Ганка и Рыся — дочери Мееровы, с детьми — заявили, что их взял в плен подполковник Михайло Вестов в городе Мстиславле и привез в Москву. Его брат Самойло Вестов привёз из Мстиславля девушку Эстерку, дочь Юдину. Жили там также еще Оска Александров с женой, который "кормился черною работою"; Марко Яковлев с женой Дворкою, торговавший ветошью. Якубко Израилев, старик, бобыль, второй уже год жил в Москве и пек "на торг хлебы", а Моска Марков торговал мясом. Трое из этих евреев приняли лютеранство, а остальные, пойманные на облаве, решили остаться при своей вере и их сослали с женами и детьми в Сибирь, на вечное житье. В Москве могли тогда жить только крещеные евреи, но многие из них тайно исповедовали прежнюю веру. Интересна сохранившаяся в истории судьба мстиславчанина Григорьева Матвея Григорьевича. В переписи жителей Мещанской слободы в Москве значилось: "Матюшка Григорьев, еврей; у него сын Петрунька, да у него же брат его родной Федка Григорьев". Матюшка Григорьев был родом из Мстиславля. Он был взят в плен во время русско-польской войны 1654–1667 гг. и через пятнадцать лет освобождён по царскому указу. Он жил в Мещанской слободе и торговал в овощном ряду. Через восемь лет после первой переписи этот самый Матюшка Григорьев был уже в мещанских старостах, на высшей должности слободского самоуправления. В начале 18 века Матвей Григорьевич стал первостатейным купцом в Москве и Петербурге. Он разбогател на поставках сукна в период Северной войны. В 1721 г. с сыном Иваном вступил в компанию Московской шелковой мануфактуры, которая прекратила деятельность в 1725 г. Оставшаяся фабрика находилась в общем владении многочисленных сыновей до раздела её в конце 1730 г. Его сын, Яков Матвеевич носил уже фамилию Евреинов. Он в 15-летнем возрасте был отправлен Петром Первым в Европу для обучения иностранным языкам и коммерции. В числе стран, где он проходил обучение, была Голландия. В 1742 г. Я.М. Евреинов был назначен советником Мануфактур-коллегии, в 1745 г. стал вице-президентом, а в 1753 г. президентом Коммерц-коллегии. В этой должности он и возглавил Коммерческий банк. Я.М. Евреинов был удостоен дворянства и вошел в элиту российского купечества.
В 1661 году город вновь становится польским. Война России против Речи Посполитой закончилась полным разрушением Мстиславля. Город обезлюдел, было уничтожено около 70 % населения. Сельское хозяйство находилось на грани катастрофы.
Для восстановления хозяйства и защитных сооружений города сейм Речи Посполитой на 4 года освободил Мстиславль от всех налогов. В 1667 году в селе Андрусово (недалеко от Мстиславля) между Россией и Речью Посполитой было подписано перемирие, по которому Мстиславль официально вошел в состав польской державы. В эти годы в городе появились иезуиты. Они насильственно обращали православных в католиков, закрывали церкви и превращали их в костёлы. В конце 17 века при иезуитской резиденции открылась трёхклассная школа с преподаванием на латинском языке. Происходило быстрое окатоличевание населения, в первую очередь богатых горожан.
В 1676 г. сейм Речи Посполитой поддержал предложение послов Мстиславского воеводства о восстановлении замка, постановив выделить для этих целей артиллерию, порох и прочее снаряжение.
Въезд евреев в Россию из Белоруссии по-прежнему ограничивался и после окончания войны. В 1678 году царь Фёдор Алексеевич в договор с Польшей включил пункт, запрещающий приезжать в Россию евреям с товарами по торговым делам.