Не успел город возродиться после тринадцатилетней войны, как на него обрушилось новое несчастье — Северная война 1700–1721 гг., во время которой Россия воевала со шведами за выход к Балтийскому морю.
Война и связанные с ней постои войск, контрибуции и грабежи истощили общины Белоруссии и Литвы. Следствием войны был голод. Ко всему ещё солдаты русской армии начали грабить еврейское население Мстиславля. 13 августа 1708 года город посетил Пётр Первый. Он побывал в еврейской синагоге и выслушал жалобы евреев на мародёрство солдат.
Пётр заступился за евреев, немедленно прекратил погром, начатый его солдатами, и строго наказал зачинщиков. Тринадцать солдат было повешено. В кагальной книге Мстиславля это событие было записано так:
"На память грядущим поколениям: "28 элула 5468 года пришел Кесарь, называемый царь Московский, по имени Петр сын Алексея, со всей толпой своей — огромным, несметным войском. И напали на нас из его народа грабители и разбойники, без его ведома, и едва не дошло до кровопролития. И если бы Господь Бог не внушил царю, чтобы он самолично зашел в нашу синагогу, то наверное была бы пролита кровь. Только с помощью Божией спас нас царь и отомстил за нас, и приказал повесить немедленно тринадцать человек из них (громил), и успокоилась земля"(19).
Посетил Пётр и Тупичевском монастырь, где прослушал литургию и даже сам читал "Апостола". Отступая со своей армией в сторону Кричева, Пётр приказал взорвать в Мстиславле "укрепления фортеции, дабы не оставлять неприятелю". Мстиславский замок позднее был восстановлен и существовал до 1772, когда после присоединения Белоруссии к Российской империи потребность в нём отпала.
29 августа 1708 года через Мстиславль прошла армия Карла 12, которая опустошила город и близлежащие деревни. На следующий день на реке Черная Натопь в 15 км от Мстиславля русская армия одержала победу над шведами. Шведы были разбиты, потеряв 3 тысячи человек. Эта чужая война дорого обошлась Мстиславлю: как всегда резко сократилось количество жителей, и последовал упадок ремесла и торговли.
С созданием Российской империи отношение к евреям не улучшилось. Петербург оставался закрытым для евреев городом. При Петре в столице свободно жили лишь крещёные евреи и некоторые из них занимали даже высокие государственные должности. Еврейские купцы могли приезжать в город только по делам и на непродолжительное время.
Петр писал:
"Я предпочитаю видеть в моей стране магометан и язычников, нежели евреев. Последние являются обманщиками и мошенниками. Они не получат разрешения поселяться и устраивать свои дела. Несмотря на мои распоряжения, они стараются осуществить это подкупом моих чиновников с целью стать равноправными".
После смерти Петра Первого отношение к евреям ещё более ухудшилось. Екатерина Первая издала указ о высылке всех евреев из мест их проживания в Малороссии и Смоленщине.
В связи с запретом на постоянное проживание к 1750 году евреев в Российской империи практически не было. Однако, в связи с недовольством местного населения при Петре Втором евреям разрешили приезжать для оптовой торговли, а при Анне Ивановне и для розничной торговли.
Анна Ивановна пользовалась услугами евреев, когда этого требовали финансовые или иные интересы. Современники утверждали, что Бирон, фаворит императрицы, принимал решения только тогда, когда они были одобрены Ицхаком Либманом, придворным банкиром, занимавшимся крупными казёнными откупами и поставками. Но жить постоянно в России евреи не могли, а тех, кого обнаруживали, по указанию Анны Ивановны должны были высылать за границу.
На это решение императрицы повлияло событие, связанное с переходом в иудейскую веру отставного морского офицера Александра Возницына. Решив принять иудейство, Возницын поехал в пограничное белорусское село Дубровно. В этом селе жил Борух Лейбов, высланный туда вместе с другими евреями из смоленского села Зверовичи ещё в 1722 году при Екатерине Первой. Тогда смоленские мещане жаловались на евреев в Синод за то, что они развращающе действуют на христиан. При этом упоминался Борух Лейбов, который устроил в Зверовичах "жидовскую школу" (синагогу) рядом с церковью. Синод приказал "противную христианской церкви жидовского учения школу разорить до основания", а книги и протчее собрать и сжечь без остатку". Это указание было немедленно выполнено: синагогу разрушили, книги сожгли, а евреев выслали из России. По мнению властей вот этот Борух и способствовал совращению Возницына, переходу его в иудейство и совершению обряда обрезания. По требованию императрицы Сенат постановил придать виновных смертной казни. Анна Ивановна на постановлении наложила резолюцию: "Дабы далее сие богопротивное дело не продолжалось, …обоих казнить смертию и сжечь."