В Мстиславле, как сообщает Еврейская энциклопедия(19), евреи упоминаются уже в конце 16 века, хотя возможно, они поселялись там и раньше.
После объединения в 1569 году Польши и Литвы численность евреев во всей Речи Посполитой составляла около 160 тысяч человек. Точное количество евреев в те времена установить было трудно, поскольку самим евреям подсчитывать количество населения запрещалось по религиозным соображениям, а при организованных переписях они намеренно утаивали количество душ для уменьшения воинской и податной повинности. Большинство нынешних евреев всего мира являются их потомками(42).
В русском государстве, границы которого проходили в непосредственной близости от Мстиславля, в 15–16 веках не было еврейского населения. Есть сведения лишь об отдельных евреях, появляющихся в Москве, лекарях или торговцах. При великом князе Василии Третьем евреям был вообще запрещён въезд в русское государство. Такое нетерпимое отношение к евреям было в значительной степени результатом жёстких мер против "жидовствующих" — носителей ереси, возникшей в Новгороде около 1475 года и перешедшей затем в Москву(50). Ересь "жидовствующих" занесена была в Россию из Литвы и являлась смесью иудейства с христианством. Ее принес в Новгород в 15 веке, киевский еврей Схария, образованный по своему времени человек, знакомый с астрологией и кабалистикой. Своё наименование еретики получили от представителей ортодоксальной русской церкви, полагавших, что учение "жидовствующих" продолжает традиции тайных иудейских сект и насаждает на Руси иудейство.
Сторонники ереси отвергали внешние проявления христианского культа, отрицали церковную иерархию, посты, праздники, храмы, иконопочитание, все священные предметы, службы и обряды; отрицали божественность Иисуса Христа и его воскресение из мертвых. Они настаивали на том, что Иисус есть не Бог, а простой человек, призывали не верить в возможность второго пришествия Христа и Страшного суда. Новое учение стремительно распространилось в новгородских землях в среде низшего духовенства и мирских людей — посадского населения, затронув скиты и монастыри. Этому в значительной степени способствовал перевод библии на старославянский язык.
Секта объединяла к концу 15 века не менее полутора тысяч человек. Сам Иван Третий временно "склонил слух" к нему. Однако положение скоро изменилось. В 1490 Иван Третий пригласил из Венеции для лечения своего сына врача-еврея Леона Жидовина. Лечение не дало положительных результатов и царевич умер. Лекарю-еврею отрубили голову. Расправа с ним стала началом наступления на ересь.
Конец влияния "жидовствующих" совпал с церковным собором 1504 г., постановившим предать их расправе. Практически все значимые проповедники из числа "жидовствующих" сложили головы на плахе; казни предварялись пыточными дознаниями и вырыванием языков. В деревянных клетках были сожжены многие видные проповедники, обвиненные в ереси. В Новгороде сожгли архимандрита Кассиана, остальных отправили в заточение по тюрьмам и монастырям. Всех еретиков предали церковному проклятию. Но ересь не была истреблена совершенно и продолжала существовать. Ощутимым последствием борьбы с "жидовствующими" и их осуждения на церковном соборе 1504 стал рост религиозной нетерпимости, массовое неприятие иудаизма и евреев в Московской Руси. Словом "жидовин" стали называть отступников от православной веры, "антихристов", которых считали колдунами, чернокнижниками и "совратителями душевными", испытывая перед ними суеверный страх.
Изредка купцы-евреи из Литвы и Польши всё же ездили с товарами в московские земли через Смоленск и Новгород. Теперь их нередко грабили да и в Москве к ним начали относиться враждебно и часто отбирали товары. Иван Грозный вообще распорядился не впускать евреев-торговцев в русскую столицу, если они не соглашались на смену веры (крещение). Он писал польскому королю: "в свои государства Жидам никак ездити не велети, занеже в своих государствах лиха никакого видети не хотим, а хотим того, чтобы Бог дал в моих государствах люди мои были в тишине безо всякого смущенья. И ты бы, брат наш, вперёд о Жидах к нам не писал, они русских людей от христианства отводили, и отравные зелья в наши земли привозили и пакости многие людям нашим делали". А в 1563 году была полностью уничтожена еврейская община Полоцка, занятого войсками Ивана Грозного, за отказ евреев принять христианство. Все они были утоплены в Двине(25).