Встреча царевны Софьи с Василием Голицыным в покоях царя Феодора Алексиевича оказалась исторической и связала их настолько, что предопределила их дальнейшую судьбу. Для Василия Васильевича приход к власти Софьи стал восхождением к еще более обширной деятельности его как государственного человека, соправителя регентши. Но и отстранение царевны от власти предопределило падение боярина Голицына.
Когда царевна Софья стала Правительницей, регентшей при двух царях — Иване и Петре (1682), а ближний боярин Голицын ее официальным фаворитом, галантом, как тогда это называлось, она передала своему нежному другу руководство всеми важнейшими государственными делами, поручив ему возглавить российское правительство. Ему были доверены самые важные приказы, в том числе один из наиважнейших — Посольский приказ.
Василий Васильевич Голицын, боярин, князь и воевода, стал именоваться «царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегатель, ближний боярин и наместник Новгородский».
Он действительно оказался, прежде всего, «государственных великих посольских дел оберегателем», проявив себя как знаток большого дипломатического искусства В 1683 году Голицын добился подтверждения (пролонгации) Кардисского мирного договора со Швецией, заключенного в 1661 году. В 1686 году ему удалось заключить, казалось бы, выгодный для России мирный договор с Речью Посполитой. По этому договору, предполагавшему «вечный мир», подтверждались условия Андрусского перемирия, по которым к России отходили Киев, Левобережная Украина, Смоленск и Северные земли. Правда, в этом случае Россия обязывалась войти в Священную лигу, которую составляли Речь Посполитая, Австрия и Венеция. Целью Священной лиги была борьба с Крымским ханством, а следовательно, и с Османской империей. Россия, у которой с Крымским ханством были мирные отношения, должна была разорвать их и начать против крымских татар военные действия. Этот договор, казавшийся таким успешным, оказался причиной многих бед: и неудачных походов самого Голицына, и тягот последующих войн России с крымскими татарами и Османской империей в XVIII и в XIX столетиях. Но тогда, заключая выгодный для России договор, таких его последствий не могли себе даже представить.
В 1689 году Голицын одержал еще одну дипломатическую победу: он заключил Нерчинский мирный и торговый договор с Китаем, с которым граничили русские владения в Сибири. Это был первый в истории России официальный договор с Китаем.
Князь Голицын, глава правительства при Правительнице Софье, о котором она говорила, что он «человек ума великого и любимый от всех», стремился, как и Софья, к распространению просвещения и культуры, а потому продолжил дело создания Славяно-греко-латинской академии, начатое еще при царе Феодоре Алексиевиче. Академия была открыта в 1684 году, и прибывшие в Россию ученые, братья Иоанникий и Софроний Лихуды, начали читать в академии свои курсы. В науке царили латинский и польский языки, первый из которых хорошо знал Голицын, а вторым прекрасно владела царевна Софья. При Государевом дворе продолжали играть пьесы, написанные Симеоном Полоцким и самой Софьей.
В Москве устанавливался порядок, многое делалось и для украшения столицы. В 1685 году был построен трехъярусный дворец для царевен, сестёр и тёток Софьи. Внутри он был украшен живописью, хорошо обставлен в европейском духе, но с русским национальным колоритом. Примечательно, что в этом дворце было предусмотрено помещение и для Боярской думы.
Вообще в Москве в эти годы велось большое строительство: было построено около 300 каменных домов, но главное — Большой Каменный мост (в то время его называли Всехсвятским мостом) через Москва-реку. Он соединил центр Москвы с Замоскворечьем Этот мост задумали строить еще при царе Михаиле Феодоровиче, но помешала смерть царя и строителя Кистлера. Царь Алексий Михаилович строительство моста отложил. И вот теперь, в правление Софьи, князь Голицын предложил мост построить. Наблюдение за строительством Софья поручила ему. Мост строился с 1687 по 1693 год — пять с лишним лет. Москвичи были довольны: новый мост не только соединил части Москвы, разделенные рекой, но и своим великолепием весьма украсил столицу. В то же время среди москвичей шли разговоры о том, что на строительство моста было потрачено столько казённых денег, что на них можно было построить два, а то и три таких же. Москвичи считали, что забота Голицына о строительстве моста обошлась городу слишком дорого, и предполагали, куда подевались оставшиеся деньги, намекая на наблюдателя за строительством моста.